Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La proteína homóloga COX15 de la citocromo c oxidasa (COX15) , también conocida como hemo A sintasa, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen COX15 . [5] [6] Esta proteína se localiza en la membrana mitocondrial interna y participa en la biosíntesis del hemo A. [7] La COX15 también es parte de una monooxigenasa de tres componentes ( ferredoxina , ferredoxina reductasa y COX15) que cataliza la hidroxilación del grupo metilo en la posición ocho de la molécula del protohemo. [7] Se han informado mutaciones en este gen en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, así como síndrome de Leigh , y se caracterizan por aparición tardía de síntomas, hipotonía , dificultades para alimentarse, retraso en el crecimiento, regresión motora y signos del tronco encefálico . [8] [9] [10]
Estructura
Gene
El gen COX15 se encuentra en la posición cromosómica 10q24 y consta de nueve exones. Dos variantes de empalme formadas por empalme alternativo en el exón 9, COX15.1 y COX15.2, difieren en el dominio C-terminal de la proteína y en el 39- UTR del transcrito. Sin embargo, aún se desconoce el significado funcional de las diferentes isoformas . [5]
Proteína
La proteína COX15 se localiza en la membrana mitocondrial interna y tiene varios dominios transmembrana previstos . [5] [11] Se ha demostrado que cuatro residuos de histidina conservados son críticos para la actividad de COX15. Tanto la multimerización de COX15 como la actividad enzimática se verían afectadas si se eliminara la región de enlace de 20 residuos que conecta los dos dominios conservados de COX15. [12]
Función
La COX15 es uno de los factores de ensamblaje de la citocromo c oxidasa ( COX ) identificados en la levadura , que desempeña un papel clave en la vía biosintética del hemo A mitocondrial, el grupo prostético del citocromo a y a3. La COX15 en la levadura media la hidroxilación del grupo metilo en la posición C-8 de la molécula de hemo O para formar hemo A. Una deleción de la COX15 da como resultado niveles indetectables de hemo A pero niveles detectables de hemo O. Se observan hallazgos similares en pacientes con mutantes de deleción de COX15 , lo que sugiere un papel funcional similar para la COX15 en las mitocondrias de mamíferos y una patogénesis similar para la deficiencia de COX. [8] En el complejo IV de la cadena respiratoria, el hemo A es necesario para el plegamiento adecuado de la subunidad Cox 1 y el ensamblaje posterior. Una deficiencia en la formación de hemo A y COX funcional conduciría a un deterioro del transporte de electrones y la fosforilación oxidativa . [13] La multimerización de COX15 es importante para la biosíntesis del hemo A y/o su transferencia a la COX en maduración. [12]
Importancia clínica
La deficiencia de COX es una de las causas más frecuentes de defectos en la cadena de transporte de electrones en humanos. Por ello, en órganos y tejidos altamente demandantes de energía, como el tejido cerebral y retiniano, con mutaciones en COX15 se presentan diferentes fenotipos clínicos, como miocardiopatía hipertrófica de inicio temprano y fatal , [8] síndrome de Leigh , [10] y encefalopatía . [14] Los signos y síntomas de estas enfermedades que se pueden manifestar incluyen acidosis láctica , ataxia , hipotonía , convulsiones , dificultad respiratoria , retraso psicomotor , pérdida de visión , anomalías del movimiento ocular, disfagia y lesiones del sistema nervioso central . [15] [16] También se ha reportado que una variación de secuencia en COX15 se asocia con la determinación del riesgo genético para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [17]
Interacciones
La COX15 se asocia con Shy1 en complejos diferenciados, el marcado del epítopo C-terminal de la COX15 afecta selectivamente su asociación con los intermediarios de ensamblaje de la citocromo c oxidasa (complejos COA). La COX15 también forma complejos con la COX1 en maduración , la subunidad receptora de hemo de la COX, en ausencia de Shy1. [18] La COX15 está regulada positivamente por los niveles intracelulares de hemo a través de la proteína 1 asociada a huntingtina . [19]
Referencias
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Lectura adicional
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