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COX15

La proteína homóloga COX15 de la citocromo c oxidasa (COX15) , también conocida como hemo A sintasa, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen COX15 . [5] [6] Esta proteína se localiza en la membrana mitocondrial interna y participa en la biosíntesis del hemo A. [7] La ​​COX15 también es parte de una monooxigenasa de tres componentes ( ferredoxina , ferredoxina reductasa y COX15) que cataliza la hidroxilación del grupo metilo en la posición ocho de la molécula del protohemo. [7] Se han informado mutaciones en este gen en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, así como síndrome de Leigh , y se caracterizan por aparición tardía de síntomas, hipotonía , dificultades para alimentarse, retraso en el crecimiento, regresión motora y signos del tronco encefálico . [8] [9] [10]

Estructura

Gene

El gen COX15 se encuentra en la posición cromosómica 10q24 y consta de nueve exones. Dos variantes de empalme formadas por empalme alternativo en el exón 9, COX15.1 y COX15.2, difieren en el dominio C-terminal de la proteína y en el 39- UTR del transcrito. Sin embargo, aún se desconoce el significado funcional de las diferentes isoformas . [5]

Proteína

La proteína COX15 se localiza en la membrana mitocondrial interna y tiene varios dominios transmembrana previstos . [5] [11] Se ha demostrado que cuatro residuos de histidina conservados son críticos para la actividad de COX15. Tanto la multimerización de COX15 como la actividad enzimática se verían afectadas si se eliminara la región de enlace de 20 residuos que conecta los dos dominios conservados de COX15. [12]

Función

La COX15 es uno de los factores de ensamblaje de la citocromo c oxidasa ( COX ) identificados en la levadura , que desempeña un papel clave en la vía biosintética del hemo A mitocondrial, el grupo prostético del citocromo a y a3. La COX15 en la levadura media la hidroxilación del grupo metilo en la posición C-8 de la molécula de hemo O para formar hemo A. Una deleción de la COX15 da como resultado niveles indetectables de hemo A pero niveles detectables de hemo O. Se observan hallazgos similares en pacientes con mutantes de deleción de COX15 , lo que sugiere un papel funcional similar para la COX15 en las mitocondrias de mamíferos y una patogénesis similar para la deficiencia de COX. [8] En el complejo IV de la cadena respiratoria, el hemo A es necesario para el plegamiento adecuado de la subunidad Cox 1 y el ensamblaje posterior. Una deficiencia en la formación de hemo A y COX funcional conduciría a un deterioro del transporte de electrones y la fosforilación oxidativa . [13] La multimerización de COX15 es importante para la biosíntesis del hemo A y/o su transferencia a la COX en maduración. [12]

Importancia clínica

La deficiencia de COX es una de las causas más frecuentes de defectos en la cadena de transporte de electrones en humanos. Por ello, en órganos y tejidos altamente demandantes de energía, como el tejido cerebral y retiniano, con mutaciones en COX15 se presentan diferentes fenotipos clínicos, como miocardiopatía hipertrófica de inicio temprano y fatal , [8] síndrome de Leigh , [10] y encefalopatía . [14] Los signos y síntomas de estas enfermedades que se pueden manifestar incluyen acidosis láctica , ataxia , hipotonía , convulsiones , dificultad respiratoria , retraso psicomotor , pérdida de visión , anomalías del movimiento ocular, disfagia y lesiones del sistema nervioso central . [15] [16] También se ha reportado que una variación de secuencia en COX15 se asocia con la determinación del riesgo genético para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [17]

Interacciones

La COX15 se asocia con Shy1 en complejos diferenciados, el marcado del epítopo C-terminal de la COX15 afecta selectivamente su asociación con los intermediarios de ensamblaje de la citocromo c oxidasa (complejos COA). La COX15 también forma complejos con la COX1 en maduración , la subunidad receptora de hemo de la COX, en ausencia de Shy1. [18] La COX15 está regulada positivamente por los niveles intracelulares de hemo a través de la proteína 1 asociada a huntingtina . [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000014919 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000040018 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Petruzzella V, Tiranti V, Fernandez P, Ianna P, Carrozzo R, Zeviani M (diciembre de 1998). "Identificación y caracterización de los ADNc humanos específicos de BCS1, PET112, SCO1, COX15 y COX11, cinco genes implicados en la formación y función de la cadena respiratoria mitocondrial". Genomics . 54 (3): 494–504. doi :10.1006/geno.1998.5580. PMID  9878253.
  6. ^ "Gen Entrez: homólogo COX15 COX15, proteína de ensamblaje de la citocromo c oxidasa (levadura)".
  7. ^ ab Barros MH, Carlson CG, Glerum DM, Tzagoloff A (marzo de 2001). "Participación de la ferredoxina mitocondrial y la Cox15p en la hidroxilación del hemo O". FEBS Letters . 492 (1–2): 133–8. doi :10.1016/s0014-5793(01)02249-9. PMID  11248251. S2CID  21826949.
  8. ^ abc Antonicka H, ​​Mattman A, Carlson CG, Glerum DM, Hoffbuhr KC, Leary SC, Kennaway NG, Shoubridge EA (enero de 2003). "Las mutaciones en COX15 producen un defecto en la vía biosintética del hemo mitocondrial, lo que provoca una miocardiopatía hipertrófica mortal de aparición temprana". American Journal of Human Genetics . 72 (1): 101–14. doi :10.1086/345489. PMC 378614 . PMID  12474143. 
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