La proteína 1 asociada a la huntingtina ( HAP1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HAP1 . [1] [2] Se descubrió que esta proteína se une a la proteína huntingtina mutante (mHtt) en proporción a la cantidad de glutaminas presentes en la región de repetición de glutamina.
La enfermedad de Huntington (HD), un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas estriatales , es causada por una expansión de un tracto de poliglutamina en la proteína HD huntingtina. Este gen codifica una proteína que interactúa con huntingtina, con dos proteínas citoesqueléticas ( dinactina y proteína autoantígena pericentriolar 1 ) y con un sustrato de tirosina quinasa regulado por el factor de crecimiento de hepatocitos ( HGS ). Las interacciones con proteínas citoesqueléticas y un sustrato de quinasa sugieren un papel para esta proteína en el tráfico vesicular o el transporte de orgánulos. [3]
La proteína 1 asociada a la huntingtina tiene dos subtipos: HAP1A y HAP1B. [4]
HAP1 interactúa preferentemente con muHtt de una manera dependiente de polyQ. Su localización y posibles socios interactuantes (distintos de Htt) se han caracterizado desde entonces, dilucidando así un posible papel para esta proteína en la patogénesis de HD. Martin et al. [5] demostraron que HAP1 se localiza en el huso mitótico de las células estriatales en división y en los endosomas , microtúbulos y vesículas asociados en el prosencéfalo basal y las neuronas estriatales, donde HAP1B se expresa preferentemente. Además, Page y colegas [6] identificaron el ARNm de HAP1 en los siguientes núcleos límbicos del prosencéfalo: la amígdala , el núcleo accumbens , el giro dentado , los núcleos septales , el núcleo del lecho de la estría terminal y el hipotálamo . También identificaron HAP1 en numerosas áreas de la corteza , incluida la corteza cingulada anterior y la corteza límbica .
La ubicación subcelular de HAP1 se asemeja mucho a la de Htt. Gutekunst y sus colegas [7] utilizaron el marcaje inmunogold para identificar la localización subcelular tanto de HAP1 como de muHtt, e identificaron una gran similitud en la distribución de las dos proteínas. No encontraron marcaje de HAP1 en los agregados proteicos del citoplasma y postularon que esto indicaba que HAP1 estaba en la patogénesis de HD relacionada con los preagregados .
El papel de HAP1 en la patogénesis de HD puede implicar la aberración de los procesos del ciclo celular , ya que se ha observado una alta inmunotinción de HAP1 durante el ciclo celular. Puede tener un papel en la orientación del huso, la estabilización de los microtúbulos o el movimiento de los cromosomas. Más importante aún, HAP1 también puede alterar la endocitosis , ya que se ha detectado en vesículas involucradas en las primeras etapas de este proceso. Es posible que la actividad no patógena de HAP1 sea el tráfico intracelular y que esto se altere después de su asociación con mHtt. HAP1 también interactúa con proteínas distintas de Htt y es probable que su función se altere en la patogénesis de HD. Estas incluyen dynactin p150Glued, una proteína accesoria de dineína citoplasmática involucrada en el transporte retrógrado de orgánulos, y la proteína similar a la kinesina, que es otra proteína de mediación del transporte.
La HAP1 también muestra un patrón de distribución en el SNC similar al de la óxido nítrico sintasa neuronal ( nNos ), especialmente en ambos núcleos pedunculopontino , el núcleo supraóptico y el bulbo olfatorio . La posible importancia de esta interacción es que el aumento de la interacción de la HAP1 con muHtt también puede aumentar el óxido nítrico (NO), facilitando así el daño neuronal. [8]
HAP1 también interactúa con otros factores involucrados en el tráfico vesicular, incluido el receptor GABAA , Rho-GEF y HGS .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .