El grupo de diferenciación 40, CD40 , es una proteína transmembrana de tipo I que se encuentra en las células presentadoras de antígenos y es necesaria para su activación. La unión de CD154 ( CD40L ) en las células T a CD40 activa las células presentadoras de antígenos e induce una variedad de efectos posteriores.
Las células T CD4+ activadas exhiben principalmente su ligando CD40L/CD154 en células presentadoras de antígenos, incluidas las células dendríticas (CD), las células B, los macrófagos, los monocitos clásicos y no clásicos, en una variedad de células no inmunes, incluidas las plaquetas y las células endoteliales, y en varios tipos de células tumorales. [5]
Las mutaciones que afectan a este gen son la causa de la inmunodeficiencia hiper-IgM autosómica recesiva .
Entre finales de la década de 1950 y mediados de la década de 1980, varios laboratorios de inmunología comenzaron a utilizar la nueva tecnología de hibridomas para desarrollar anticuerpos monoclonales (mAb) y definir receptores expresados en diferentes etapas de la diferenciación de células hematopoyéticas . El objetivo de estos experimentos era identificar antígenos de diferenciación que pudieran usarse para describir las etapas de diferenciación de linfocitos y varios subconjuntos celulares funcionales. Mientras se hacían estos experimentos, se desarrollaron varios mAb contra una proteína llamada CD40, un receptor de superficie de células B que puede ser activado policlonalmente por un ligando de unión. Con el tiempo, se descubrieron muchas características y propósitos de la vía de señalización CD40, incluido el descubrimiento del ligando CD40 (CD154/CD40L), una molécula de superficie de células T que es capaz de inducir la diferenciación dependiente del contacto de las células B. [6]
El receptor proteico codificado por este gen es miembro de la superfamilia de receptores TNF . Se ha descubierto que este receptor es esencial para mediar una amplia variedad de respuestas inmunitarias e inflamatorias, incluido el cambio de clase de inmunoglobulina dependiente de células T, el desarrollo de células B de memoria y la formación del centro germinal . [7] Se informa que el factor de transcripción AT-hook AKNA regula de forma coordinada la expresión de este receptor y su ligando, lo que puede ser importante para las interacciones celulares homotípicas. Se ha descubierto que la interacción de este receptor y su ligando es necesaria para la activación microglial inducida por beta amiloide y, por lo tanto, se cree que es un evento temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer . Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifican isoformas distintas. [8]
En el macrófago , la señal primaria para la activación es el IFN-γ de las células T CD4 de tipo Th1 . La señal secundaria es CD40L (CD154) en la célula Th1 que se une al CD40 en la superficie celular del macrófago. Como resultado, el macrófago expresa más receptores CD40 y TNF en su superficie, lo que ayuda a aumentar el nivel de activación. El aumento de la activación da como resultado la inducción de potentes sustancias microbicidas en el macrófago, incluidas las especies reactivas de oxígeno y el óxido nítrico , lo que lleva a la destrucción del microbio ingerido.
La célula B puede presentar antígenos a las células T auxiliares . Si una célula T activada reconoce el péptido presentado por la célula B, el CD40L en la célula T se une al receptor CD40 de la célula B, causando la activación de la célula B. La célula T también produce IL-2 , que influye directamente en las células B. Como resultado de esta estimulación neta, la célula B puede experimentar división, cambio de isotipo de anticuerpo y diferenciación a células plasmáticas . El resultado final es una célula B que es capaz de producir en masa anticuerpos específicos contra un objetivo antigénico. La evidencia temprana de estos efectos fue que en ratones deficientes en CD40 o CD40L, hay poco cambio de clase o formación de centro germinal , [9] y las respuestas inmunes están gravemente inhibidas.
La expresión de CD40 es diversa. CD40 se expresa constitutivamente por células presentadoras de antígeno, incluyendo células dendríticas , células B y macrófagos . También puede ser expresado por células endoteliales , células musculares lisas , fibroblastos y células epiteliales. [10] En consonancia con su expresión generalizada en células normales, CD40 también se expresa en una amplia gama de células tumorales, incluyendo linfomas no Hodgkin y de Hodgkin, mieloma y algunos carcinomas incluyendo nasofaringe, vejiga, cuello uterino, riñón y ovario. CD40 también se expresa en precursores de células B en la médula ósea, y hay alguna evidencia de que las interacciones CD40-CD40L pueden desempeñar un papel en el control de la hematopoyesis de células B. [11]
Se ha demostrado que CD40 (proteína) interactúa con TRAF2 , [12] [13] [14] TRAF3 , [13] [15] [16] [17] TRAF6 , [13] [17] TRAF5 [13] [18] y TTRAP . [19] El miembro restante de la familia TRAF4, concretamente TRAF4 , regula positivamente la señalización de CD40, pero interactúa con CD40 indirectamente. [20]
CD40 también interactúa con CD40L, debido al papel de CD40 en la estimulación de sinapsis inmunes cuando esta interacción ocurre con CD40L activa células dendríticas para activar células T específicas de antígeno. Esto ocurre a través de la regulación positiva de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad aumento de la expresión de las moléculas coestimuladoras CD86/CD80 y la regulación positiva de los ligandos de la superfamilia TNF en la superficie de las células dendríticas, junto con la secreción de interleucina-12 (IL-12), que promueve la activación de células T CD8+ . Además, las interacciones CD40/CD40L provocan respuestas inmunes antitumorales al aumentar la muerte celular inmunogénica de células tumorales (ICD), la activación de APC, la inmunogenicidad tumoral a través de la regulación positiva de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la producción de factores proinflamatorios, la coestimulación de células T CD4+ y CD8+ y la susceptibilidad de las células tumorales a la lisis de células T. Además, el eje CD40/CD40LG es importante para la renovación y homeostasis de las células inmunitarias en condiciones normales. Esto se plantea como hipótesis porque la asociación más cercana de la proliferación celular es con CD40LG y el marcador proapoptótico BAX; además, este eje desempeña un papel crucial en la promoción de la activación y proliferación de las células B, las sinapsis inmunitarias de las células B y la presentación de antígenos [21] [5]
La molécula CD40 es un objetivo potencial para la inmunoterapia del cáncer . Los anticuerpos monoclonales anti-CD40 pueden ayudar a promover la muerte de células cancerosas por células efectoras . De manera similar, la ligadura de CD40 puede conducir a la muerte celular en algunas células tumorales, ya que se expresa en todas las neoplasias malignas linfoides y en varios carcinomas . [6] Hay una serie de ensayos clínicos completados y en curso que utilizan anticuerpos monoclonales agonistas anti-CD40 para provocar una respuesta de células T antitumorales a través de la activación de células dendríticas. Durante los últimos 20 años, se han desarrollado y evaluado numerosos anticuerpos monoclonales humanos CD40 en ensayos clínicos debido a la alentadora variabilidad en los modelos animales de cáncer. Los anticuerpos anti CD -40 agonistas están diseñados para imitar CD40L mediante la reticulación de CD40 y, de esta manera, promover la maduración de las DC y mejorar su capacidad de presentación de antígenos. Esto conduce a un aumento de las células T citotóxicas específicas del antígeno tumoral, lo que puede resultar en la erradicación del tumor. Por otra parte, la eficacia preclínica aún no se ha probado en el ámbito clínico, y ninguno de estos anticuerpos monoclonales ha progresado más allá de las fases iniciales de prueba. Debido a la toxicidad, el uso de anticuerpos monoclonales CD40 se ha limitado a dosis subóptimas, lo que resulta en una activación inmunitaria y una actividad antitumoral inadecuadas. [5] Más recientemente, se ha demostrado que la terapia agonista CD40 disminuye la citotoxicidad de las células T en modelos preclínicos de glioma y, de hecho, afecta la eficacia del bloqueo de los puntos de control inmunitario. Esto probablemente se deba a la alta carga mutacional que presentan la mayoría de estos modelos, lo que hace que respondan mejor al bloqueo de los puntos de control inmunitario que el glioma humano, pero no obstante es información relevante para la investigación en terapias inmunomoduladoras. [22]
El síndrome de hiper-IgM es un trastorno de inmunodeficiencia primaria que se caracteriza por un aumento de los niveles séricos de inmunoglobulina (Ig) M y una disminución de los niveles de IgG, IgA e IgE. El CD40 está involucrado en el desarrollo del síndrome de hiper-IgM, ya que actúa como una molécula coestimulante en la diferenciación de la activación de las células B, que desempeñan un papel clave en la producción de inmunoglobulinas. En el síndrome de hiper-IgM, las mutaciones en los genes involucrados en la señalización del CD40 dan lugar a una alteración de la activación y diferenciación de las células B, lo que conduce a un aumento de la producción de IgM y una disminución de la producción de otras inmunoglobulinas. Como resultado, las personas con síndrome de hiper-IgM son susceptibles a una amplia gama de infecciones y tienen un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y cáncer. Actualmente, el tratamiento para el síndrome de hiper-IgM implica el reemplazo de las inmunoglobulinas faltantes, así como otras terapias para reforzar el sistema inmunológico y prevenir infecciones. Se están realizando investigaciones para comprender mejor el papel del CD40 en el síndrome de hiper-IgM y para desarrollar nuevos tratamientos para este trastorno. [ cita requerida ] [23]
El CD40 es un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo el cáncer, las enfermedades autoinmunes y la inflamación crónica. Al apuntar al CD40, es posible modular la respuesta inmune y mejorar la capacidad del cuerpo para luchar contra las enfermedades. Por ejemplo, los fármacos que bloquean la señalización del CD40 han demostrado ser prometedores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, al suprimir la respuesta inmune hiperactiva. Por otro lado, los fármacos que activan la señalización del CD40 han demostrado eficacia en el tratamiento del cáncer al impulsar la respuesta inmune contra las células tumorales. El CD40 también desempeña un papel en el desarrollo de la inflamación crónica, y apuntar al CD40 con fármacos tiene el potencial de tratar enfermedades como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En general, el CD40 representa un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos para tratar una amplia gama de enfermedades. [24] [25]