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CD4

Imagen del correceptor CD4 que se une a la región no polimórfica del MHC (Complejo Mayor de Histocompatibilidad).

En biología molecular , CD4 ( grupo de diferenciación 4) es una glicoproteína que sirve como correceptor del receptor de células T (TCR). El CD4 se encuentra en la superficie de las células inmunitarias, como las células T colaboradoras , los monocitos , los macrófagos y las células dendríticas . Fue descubierta a finales de la década de 1970 y originalmente se conocía como leu-3 y T4 (por el anticuerpo monoclonal OKT4 que reaccionó con él) antes de ser denominada CD4 en 1984. [5] En los seres humanos, la proteína CD4 está codificada por el gen CD4 . . [6] [7]

Las células T colaboradoras CD4+ son glóbulos blancos que son una parte esencial del sistema inmunológico humano. A menudo se les denomina células CD4, células T colaboradoras o células T4. Se llaman células auxiliares porque una de sus funciones principales es enviar señales a otros tipos de células inmunitarias, incluidas las células asesinas CD8 , que luego destruyen la partícula infecciosa. Si las células CD4 se agotan, por ejemplo en una infección por VIH no tratada o después de una supresión inmune antes de un trasplante, el cuerpo queda vulnerable a una amplia gama de infecciones que de otro modo habría podido combatir.

Estructura

Representación esquemática del receptor CD4 .

Como muchos receptores/marcadores de la superficie celular, el CD4 es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas .

Tiene cuatro dominios de inmunoglobulina (D 1 a D 4 ) que están expuestos en la superficie extracelular de la célula:

El dominio variable de inmunoglobulina (IgV) de D 1 adopta un pliegue sándwich β similar a una inmunoglobulina con siete hebras β en 2 láminas β, en una topología de clave griega . [8]

CD4 interactúa con el dominio β 2 de las moléculas del MHC de clase II a través de su dominio D 1 . Las células T que muestran moléculas CD4 (y no CD8 ) en su superficie, por lo tanto, son específicas para los antígenos presentados por el MHC II y no por el MHC de clase I (están restringidos al MHC de clase II ). MHC clase I contiene microglobulina Beta-2 .

La corta cola citoplasmática / intracelular (C) de CD4 contiene una secuencia especial de aminoácidos que le permiten reclutar e interactuar con la tirosina quinasa Lck .

Función

CD4 es un correceptor del receptor de células T (TCR) y ayuda a este último a comunicarse con las células presentadoras de antígenos . El complejo TCR y CD4 se unen a distintas regiones de la molécula MHC de clase II presentadora de antígeno . El dominio D1 extracelular de CD4 se une a la región β2 del MHC de clase II. La estrecha proximidad resultante entre el complejo TCR y CD4 permite que la tirosina quinasa Lck unida a la cola citoplasmática de CD4 [9] fosforile los residuos de tirosina de los motivos de activación de tirosina de los inmunorreceptores (ITAM) en los dominios citoplasmáticos de CD3 [10] para amplificar la señal. generado por el TCR. Los ITAM fosforilados en CD3 reclutan y activan proteínas tirosina quinasas (PTK) que contienen el dominio SH2 , como ZAP70 , para mediar aún más la señalización posterior a través de la fosforilación de tirosina. Estas señales conducen a la activación de factores de transcripción , incluidos NF-κB , NFAT , AP-1 , para promover la activación de las células T. [11]

La conservación de sus respectivos motivos de cola citoplasmática, CxC/H en el caso de CD4 y un motivo similar a ITIM en el caso de LAG-3, respalda que la competencia entre CD4 y LAG-3 por la unión de la quinasa LCK es una parte central conservada de el sistema inmunológico de los vertebrados con mandíbulas.

CD4 está estrechamente relacionado con LAG-3 , [12] y juntos forman un sistema evolutivo conservado desde el nivel de los tiburones que compiten por unirse a Lck mediante motivos conservados en sus colas citoplasmáticas: [13] CD4 a través de Cys-X-Cys/His motivo [14] y LAG-3 a través de un motivo de inhibición basado en tirosina de inmunorreceptor (tipo ITIM). [13] [15] [16] LAG-3, que es un receptor inhibidor, está regulado positivamente en las células T activadas como una especie de circuito de retroalimentación negativa.

Otras interacciones

También se ha demostrado que CD4 interactúa con SPG21 , [17] y Uncoordinated-119 (Unc-119) . [18]

Enfermedad

infección por VIH

El VIH-1 utiliza CD4 para ingresar a las células T del huésped y lo logra a través de su proteína de envoltura viral conocida como gp120 . [19] La unión a CD4 crea un cambio en la conformación de gp120 que permite que el VIH-1 se una a un correceptor expresado en la célula huésped. Estos correceptores son los receptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4 . Tras un cambio estructural en otra proteína viral ( gp41 ), el VIH inserta un péptido de fusión en la célula huésped que permite que la membrana externa del virus se fusione con la membrana celular .

patología del VIH

La infección por VIH conduce a una reducción progresiva del número de células T que expresan CD4 . Los profesionales médicos se refieren al recuento de CD4 para decidir cuándo comenzar el tratamiento durante la infección por VIH, aunque las pautas médicas recientes han cambiado para recomendar el tratamiento en todos los recuentos de CD4 tan pronto como se diagnostica el VIH. Un recuento de CD4 mide la cantidad de células T que expresan CD4. Si bien los recuentos de CD4 no son una prueba directa del VIH (por ejemplo, no verifican la presencia de ADN viral o anticuerpos específicos contra el VIH), se utilizan para evaluar el sistema inmunológico de un paciente. [ cita necesaria ]

Las pautas de los Institutos Nacionales de Salud recomiendan el tratamiento de cualquier persona VIH positiva, independientemente del recuento de CD4 [20] . Los valores sanguíneos normales generalmente se expresan como el número de células por microlitro (μL, o equivalente, milímetro cúbico, mm 3 ) de sangre, con los valores normales para las células CD4 son 500-1200 células/mm 3 . [21] Los pacientes a menudo se someten a tratamientos cuando los recuentos de CD4 alcanzan un nivel de 350 células por microlitro en Europa, pero generalmente alrededor de 500/μL en los EE. UU.; las personas con menos de 200 células por microlitro corren un alto riesgo de contraer enfermedades definidas como SIDA. Los profesionales médicos también recurren a las pruebas de CD4 para determinar la eficacia del tratamiento. [ cita necesaria ]

Las pruebas de carga viral proporcionan más información sobre la eficacia de la terapia que los recuentos de CD4. [22] Durante los primeros 2 años de terapia contra el VIH, los recuentos de CD4 se pueden realizar cada 3 a 6 meses. [22] Si la carga viral de un paciente se vuelve indetectable después de 2 años, es posible que los recuentos de CD4 no sean necesarios si están constantemente por encima de 500/mm 3 . [22] Si el recuento se mantiene entre 300 y 500/mm 3 , las pruebas se pueden realizar anualmente. [22] No es necesario programar recuentos de CD4 con pruebas de carga viral y las dos deben realizarse de forma independiente cuando cada una esté indicada. [22]

Rangos de referencia para análisis de sangre de glóbulos blancos, comparando la cantidad de células CD4+ (que se muestran en verde y amarillo) con otras células.

Otras enfermedades

CD4 continúa expresándose en la mayoría de las neoplasias derivadas de células T colaboradoras . Por lo tanto, es posible utilizar la inmunohistoquímica de CD4 en muestras de biopsia de tejido para identificar la mayoría de las formas de linfoma de células T periféricas y afecciones malignas relacionadas. [23] El antígeno también se ha asociado con una serie de enfermedades autoinmunes como el vitíligo y la diabetes mellitus tipo I. [24]

Las células T desempeñan un papel importante en las enfermedades autoinflamatorias. [25] Al probar la eficacia de un medicamento o estudiar enfermedades, es útil cuantificar la cantidad de células T en tejido fresco congelado con marcadores de células T CD4+, CD8+ y CD3+ (que tiñen diferentes marcadores en una célula T). dando resultados diferentes). [26]

Ver también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000023274 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

enlaces externos

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