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CD19

El antígeno de linfocito B CD19 , también conocido como molécula CD19 ( Cluster of Differentiation 19 ), antígeno de superficie de linfocito B B4 , antígeno de superficie de célula T Leu-12 y CVID3 es una proteína transmembrana que en humanos está codificada por el gen CD19 . [5] [6] En humanos, CD19 se expresa en todas las células de linaje B. [7] [8] Contrariamente a algunas dudas iniciales, las células plasmáticas humanas expresan CD19. [9] [10] CD19 juega dos papeles principales en las células B humanas : por un lado, actúa como una proteína adaptadora para reclutar proteínas de señalización citoplasmática a la membrana; por otro, trabaja dentro del complejo CD19/ CD21 para disminuir el umbral para las vías de señalización del receptor de células B. Debido a su presencia en todas las células B, es un biomarcador para el desarrollo de linfocitos B, diagnóstico de linfoma y puede ser utilizado como un objetivo para inmunoterapias de leucemia . [8]

Estructura

En los humanos, el CD19 está codificado por el gen CD19 de 7,41 kilobases ubicado en el brazo corto del cromosoma 16. [11] [12] Contiene al menos quince exones , cuatro que codifican el dominio extracelular y nueve que codifican dominios citoplasmáticos, con un total de 556 aminoácidos. [12] Los experimentos muestran que hay múltiples transcripciones de ARNm ; sin embargo, solo dos han sido aisladas in vivo . [11]

CD19 es una glicoproteína transmembrana tipo I de 95 kDa en la superfamilia de inmunoglobulinas ( IgSF ) con dos dominios extracelulares tipo Ig de conjunto C2 y una cola citoplasmática relativamente grande de 240 aminoácidos que está altamente conservada entre las especies de mamíferos. [11] [13] [14] [15] Los dominios extracelulares tipo Ig de tipo C2 están divididos por un posible dominio no tipo Ig unido por disulfuro y sitios de adición de carbohidratos unidos a N. [14] [16] La cola citoplasmática contiene al menos nueve residuos de tirosina cerca del extremo C. [11] [14] Dentro de estos residuos, se ha demostrado que Y391, Y482 e Y513 son esenciales para las funciones biológicas de CD19. [17] La ​​sustitución de fenilalanina por tirosina en Y482 e Y513 conduce a la inhibición de la fosforilación en las otras tirosinas. [11] [18]

Expresión

El CD19 se expresa ampliamente durante todas las fases del desarrollo de las células B hasta la diferenciación terminal en células plasmáticas. Durante la linfopoyesis de las células B, la expresión superficial del CD19 comienza durante el reordenamiento del gen de inmunoglobulina (Ig) , que coincide durante el compromiso del linaje B de la célula madre hematopoyética . [8] A lo largo del desarrollo, la densidad superficial del CD19 está altamente regulada. [11] La expresión del CD19 en las células B maduras es tres veces mayor que en las células B inmaduras. [11] El CD19 se expresa en todas las células B normales, estimuladas por mitógenos y malignas , excluidas las células plasmáticas [ inconsistente ] . La expresión del CD19 se mantiene incluso en las células del linaje B que experimentan una transformación neoplásica . [7] [18] Debido a su ubicuidad en todas las células B, puede funcionar como un marcador de células B y un objetivo para las inmunoterapias dirigidas a los linfocitos neoplásicos . [8] [11]

Función

Papel en el desarrollo y la supervivencia

Las decisiones de vivir, proliferar , diferenciarse o morir se toman continuamente durante el desarrollo de las células B. [19] Estas decisiones están estrechamente reguladas a través de las interacciones y la señalización del receptor de células B ( BCR ). La presencia de un BCR funcional es necesaria durante la diferenciación dependiente de antígeno y para la supervivencia continua en el sistema inmunológico periférico. [14] Esencial para la funcionalidad de un BCR es la presencia de CD19. [20] Los experimentos con ratones knock out de CD19 encontraron que CD19 es esencial para los eventos de diferenciación de células B, incluida la formación de células B B-1 , centro germinal y zona marginal (MZ). [14] [21] [22] El análisis de quimeras mixtas de médula ósea sugiere que antes de un encuentro inicial con antígeno, CD19 promueve la supervivencia de células B recirculantes ingenuas y aumenta la vida in vivo de las células B en el compartimento periférico de células B. [23] En última instancia, la expresión de CD19 es fundamental para la propagación de las señales de supervivencia inducidas por BCR y el mantenimiento de la homeostasis a través de la señalización tónica.

Independiente del BCR

El factor de transcripción de caja emparejada 5 ( PAX5 ) desempeña un papel importante en la diferenciación de células B de células B pro a células B maduras, el punto en el que la expresión de genes que no son de linaje B se bloquea permanentemente. [23] [24] [25] Parte de la diferenciación de células B es controlar la estabilidad de la proteína c-MYC y los niveles de estado estable a través de CD19, que actúa como un objetivo de PAX5 y un efector descendente del eje PI3K-AKT-GSK3β . La señalización de CD19, independientemente de las funciones de BCR, aumenta la estabilidad de la proteína c-MYC. Usando un enfoque de pérdida de función, los investigadores encontraron niveles reducidos de MYC en células B de ratones con derribo de CD19 . [23] La señalización de CD19 implica el reclutamiento y activación de la fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K ) y luego, la activación de la proteína quinasa B ( Akt ). El eje Akt-GSK3β es necesario para la activación de MYC por CD19 en células BCR-negativas, y los niveles más altos de activación de Akt corresponden a niveles más altos de MYC. [23] [26] CD19 es un regulador crucial independiente de BCR del crecimiento neoplásico impulsado por MYC en células B, ya que el eje CD19-MYC promueve la expansión celular in vitro e in vivo . [23] [26]

Complejo CD19/CD21

En la superficie celular, CD19 es el componente de señalización dominante de un complejo multimolecular que incluye CD21 (CR2, un receptor del complemento ), TAPA-1 (una proteína de membrana de tetraspanina) y CD225 . [11] [23] El complejo CD19/CD21 surge de la unión de C3d a CD21; sin embargo, CD19 no requiere CD21 para la transducción de señales . CD81, unido a CD19, es parte de la red de tetraspanina , actúa como una proteína chaperona y proporciona sitios de acoplamiento para moléculas en varias vías de transducción de señales diferentes. [11]

Dependiente del BCR

Mientras está coligado con el BCR, el complejo CD19/CD21 unido al complejo antígeno-complemento puede disminuir el umbral para la activación de las células B. CD21, receptor del complemento 2, puede unirse a fragmentos de C3 que se han unido covalentemente a los glicoconjugados por activación del complemento . [27] El reconocimiento de un antígeno por el sistema del complemento permite que el complejo CD19/CD21 y las moléculas de señalización intracelular asociadas se enlacen al BCR. Esto da como resultado la fosforilación de la cola citoplasmática de CD19 por las tirosina quinasas asociadas a BCR , lo que sigue es la unión de quinasas adicionales de la familia Src , el aumento de la señalización a través del BCR y el reclutamiento de PI3K. La localización de PI3K inicia otra vía de señalización que conduce a la activación de Akt. La expresión variable de CD19 en la superficie celular modula la fosforilación de la tirosina y la señalización de la quinasa Akt y, por extensión, la señalización mediada por MHC de clase II . [11]

La activación de la tirosina quinasa del bazo ( Syk ) conduce a la fosforilación de la proteína de andamiaje, BLNK , que proporciona múltiples sitios para la fosforilación de la tirosina y recluta enzimas que contienen SH2 y proteínas adaptadoras que pueden formar varios complejos de señalización multiproteica. De esta manera, CD19 puede modular el umbral para la activación de las células B. Esto es importante durante la respuesta inmune primaria , antes de la maduración de la afinidad , amplificando la respuesta de los BCR de baja afinidad a bajas concentraciones de antígeno. [11] [27]

Interacciones

Se ha demostrado que CD19 interactúa con:

En la enfermedad

Autoinmunidad e inmunodeficiencia

Las mutaciones en CD19 se asocian con síndromes de inmunodeficiencia grave caracterizados por una producción disminuida de anticuerpos . [28] [29] Además, las mutaciones en CD21 y CD81 también pueden ser la base de la inmunodeficiencia primaria debido a su papel en la formación del complejo CD19/CD21. [30] Estas mutaciones pueden conducir a hipogammaglobulinemia como resultado de una respuesta deficiente al antígeno y una memoria inmunológica defectuosa . [31] Los investigadores encontraron cambios en la constitución de la población de linfocitos B y cantidades reducidas de células B de memoria conmutada con alto potencial de diferenciación terminal en pacientes con síndrome de Down . [32] El CD19 también se ha implicado en enfermedades autoinmunes , incluida la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, y puede ser un objetivo de tratamiento útil. [13] [16] [33]

Las investigaciones con modelos de ratones muestran que la deficiencia de CD19 puede provocar una hiporreactividad a las señales transmembrana y una respuesta humoral débil dependiente de las células T , que a su vez conduce a una respuesta inmunitaria humoral general deteriorada. [21] [22] Además, el CD19 desempeña un papel en la modulación de la expresión y la señalización del MHC de clase II, que puede verse afectada por mutaciones. Las células B deficientes en CD19 presentan una desventaja de crecimiento selectivo; por lo tanto, es raro que el CD19 esté ausente en las células B neoplásicas, ya que es esencial para el desarrollo. [23]

Cáncer

Dado que CD19 es un marcador de células B, la proteína se ha utilizado para diagnosticar cánceres que surgen de este tipo de células, en particular linfomas de células B , leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) y leucemia linfocítica crónica ( LLC ). [8] La mayoría de las neoplasias malignas de células B expresan niveles normales a altos de CD19. Las inmunotoxinas anti-CD19 experimentales más actuales en desarrollo funcionan explotando la presencia generalizada de CD19 en las células B, con expresión altamente conservada en la mayoría de las células B neoplásicas, para dirigir el tratamiento específicamente hacia los cánceres de células B. [13] [34] Sin embargo, ahora está surgiendo que la proteína juega un papel activo en el impulso del crecimiento de estos cánceres, más intrigantemente al estabilizar las concentraciones de la oncoproteína MYC. Esto sugiere que CD19 y su señalización descendente pueden ser un objetivo terapéutico más atractivo de lo que inicialmente se sospechaba. [23] [26]

Las terapias dirigidas a CD19 basadas en células T que expresan receptores de antígenos quiméricos específicos de CD19 ( CAR ) se han utilizado por sus capacidades antitumorales en pacientes con linfoma y leucemia CD19 + , primero contra el linfoma no Hodgkin (LNH), luego contra la LLC en 2011 y luego contra la LLA en 2013. [8] [35] [36] [37] Las células T CAR-19 son células T modificadas genéticamente que expresan una fracción de orientación en su superficie que confiere especificidad al receptor de células T ( TCR ) hacia las células CD19 + . El CD19 activa la cascada de señalización del TCR que conduce a la proliferación, la producción de citocinas y, en última instancia, la lisis de las células diana, que en este caso son las células B CD19 + . Las células T CAR-19 son más eficaces que las inmunotoxinas anti-CD19 porque pueden proliferar y permanecer en el cuerpo durante un período de tiempo más largo. Esto viene con una salvedad, ya que ahora el escape inmunológico del CD19 facilitado por variantes de empalme , mutaciones puntuales y cambio de linaje puede constituir una forma importante de resistencia terapéutica para pacientes con LLA. [38]

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .