Comentario: artículo interesante, sin embargo necesita muchas (más) referencias, gracias Ozzie10aaaa ( discusión ) 14:36 15 jul 2024 (UTC)El daño a las células hepáticas (también conocido como lesión hepatocelular) se refiere al daño biológico o físico a las células hepáticas o hepatocitos como resultado de diferentes cambios patológicos. El daño a las células hepáticas implica apoptosis o necrosis de las células hepáticas o hepatocitos. Los signos y síntomas comunes pueden ser fiebre , ictericia , dolor abdominal en el cuadrante superior derecho , fatiga y náuseas. Las causas del daño a las células hepáticas involucran estrés oxidativo de radicales libres y consumo de antioxidantes, respuestas inmunes contra sustancias extrañas e infecciones virales o causas no específicas que pueden ser factores ambientales o genéticos. El diagnóstico del daño a las células hepáticas abarca la detección de biomarcadores que son enzimas en el hígado que reflejan la inflamación o el estado de daño a los hepatocitos. Las intervenciones terapéuticas del daño a las células hepáticas pueden ser específicas para el daño a las células hepáticas originado por diferentes causas. Ejemplos de intervenciones terapéuticas son el trasplante de hígado , la terapia con células madre , los antioxidantes , las vacunas y los inmunosupresores .
El daño a las células hepáticas puede presentarse en forma de necrosis, apoptosis o ambas. La necrosis puede ser resultado de un deterioro de la apoptosis , en particular del proceso de disfunción mitocondrial en la apoptosis, que conduce a la pérdida de ATP y al estrés oxidativo. [ cita requerida ]
La apoptosis (muerte celular programada), caracterizada por condensación de la cromatina , contracción del citoplasma y fragmentación del ADN, se observa de forma más predominante en todo tipo de lesiones de las células hepáticas. Puede ser estimulada en condiciones patológicas como hepatotoxicidad , exposición a la radiación e infecciones con virus hepatotrópicos. [ cita requerida ]
La apoptosis ocurre en dos vías, la vía extrínseca y la vía intrínseca. [1]
En las vías extrínsecas, los receptores de muerte se unen a ligandos (por ejemplo, TNF-α , Fas y ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral), formando el complejo de señalización inductor de muerte. Esto se produce mediante la activación de la caspasa 8, que es la caspasa iniciadora que activa las caspasas ejecutoras que son responsables de la escisión de proteínas en la apoptosis. [ cita requerida ]
En las vías intrínsecas, en presencia de una señal inductora de apoptosis, la proteína de la familia BH3 (Bid/Bim) activa Bax/Bak, que son proteínas proapoptóticas que se insertan en la membrana mitocondrial , lo que provoca la permeabilización de la membrana externa de la membrana (MOMP) y la liberación de citocromo c de las mitocondrias, lo que activa aún más las caspasas que escinden las proteínas en la apoptosis. MOMP aumenta la permeabilidad de la membrana, lo que promueve la fuga de material mitocondrial al citosol. [ cita requerida ]
La necrosis es un proceso celular irreversible, a menudo provocado por el aumento del nivel de estrés oxidativo en las células, en particular en los hepatocitos. Las características de las células necróticas incluyen la oncosis, que es la hinchazón celular debido a la incapacidad de mantener los potenciales iónicos celulares, la cariólisis debido a la degradación enzimática de la cromatina y la ruptura de la membrana celular. [1]
Los signos y síntomas pueden ser diferentes según los distintos tipos de manifestaciones de daño a las células hepáticas en las enfermedades;
Para la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), [ cita requerida ]
Para la hepatitis autoinmune (HAI), [ cita requerida ]
Para las infecciones por hepatitis B , [ cita requerida ]
Para la enfermedad hepática alcohólica , [ cita requerida ]
El estrés oxidativo indica un desequilibrio en los niveles de oxidantes y antioxidantes donde hay un nivel excesivo de oxidantes debido a la sobreproducción de ROS o la eliminación reducida de ROS y niveles bajos de antioxidantes debido al alto consumo de antioxidantes. Los radicales libres son moléculas que contienen electrones desapareados que se derivan de sustancias químicas y pueden estar basadas en nitrógeno u oxígeno. Los ejemplos de radicales libres contienen superóxido , peroxilo, moléculas basadas en oxígeno también se denominan especies reactivas de oxígeno (ROS). Algunos metabolitos de radicales libres se generan a partir de sustancias químicas o fármacos que inducen hepatotoxicidad que resulta en daño a las células hepáticas (necrosis y apoptosis). El hígado actúa como el sitio principal del metabolismo de los fármacos. Los metabolitos se forman a partir del sistema metabólico en el hígado, que involucra la fase de oxidación del fármaco por las enzimas p450. El citocromo P4502E1 o CYP540 en particular participa en biotransformaciones de sustancias que incluyen etanol, CCl4, acetaminofeno (APAP) y N-nitrosodimetilamina (NDMA), que contribuyen a la formación de estrés oxidativo. [2]
El estrés oxidativo activa las MAPK y las JNK , que a su vez acumulan estrés oxidativo. En última instancia, aumenta la peroxidación lipídica seguida de la activación de la transición de la permeabilidad de la membrana y la migración de proteínas mitocondriales (factor inductor de egapoptosis AIF, endonucleasa G ) que desencadenan la fragmentación del ADN, la apoptosis y la necrosis de las células hepáticas. [3]
En el metabolismo del alcohol, el estrés oxidativo se origina a partir de la conversión de etanol a acetaldehído por la aldehído deshidrogenasa , que convierte el acetaldehído en radical acetilo e hidrógeno o la oxidación catalizada por CYP2E1, que priva al agente reductor NADH (nicotinamida adenina dinucleótido). [4] La ALD (enfermedad hepática alcohólica) es la enfermedad hepática causada por el consumo de alcohol. El estrés oxidativo como resultado del consumo de alcohol conduce a un aumento en las expresiones de citocinas proinflamatorias como TNF-α que facilita los receptores de muerte para mejorar la apoptosis de las células hepáticas. Algunos estudios sugieren que el consumo de alcohol aumenta la concentración de hierro en los hepatocitos, lo que amplifica el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica, mientras que otros no lo hacen. Los animales con ALD manifiestan una función deteriorada en la regeneración hepática. [5]
En el metabolismo del paracetamol , con el agotamiento de la reserva de GSH en el cuerpo, NAPQI forma un aducto proteína-NAPQI con proteínas citosólicas hepáticas, especialmente proteínas mitocondriales. Dado que el GSH actúa como agente antioxidante, el agotamiento de GSH causa estrés oxidativo. NAPQI también puede ser la fuente de estrés oxidativo. La unión de NAPQI a proteínas antioxidantes mitocondriales como la glutatión peroxidasa hace que la proteína sea inactiva y se introduce un estrés oxidativo excesivo en las mitocondrias. La unión de NAPQI a la CaATPasa (ATPasa dependiente de calcio) inactiva la CaATPasa, lo que resulta en la acumulación de calcio en las células, la activación de enzimas degradativas dependientes de calcio y la necrosis de las células hepáticas. [6]
El daño celular puede surgir de la activación del sistema inmunológico en el hígado contra sustancias extrañas. [ cita requerida ]
En el consumo de alcohol, el acetaldehído se une a macromoléculas como las proteínas de los hepatocitos. Los neutrófilos infiltrados pueden reconocer el aducto de acetaldehído-proteína como antígeno, lo que desencadena la respuesta inmunitaria celular de fagocitosis. El acetaldehído también puede formar un aducto altamente activo con malondialdehído , un metabolito de la peroxidación lipídica, para provocar una respuesta inmunitaria celular o humoral y, en consecuencia, provocar la muerte de las células hepáticas. [4]
La hepatitis A , la hepatitis B y la hepatitis C son los tipos de inflamación más comunes que se observan en los casos infectados. Los pacientes pueden infectarse a través de diferentes modos de transmisión, incluido el contacto viral con alimentos, agua u objetos contaminados, la transmisión genética, la transmisión sexual y la transmisión sanguínea. [7]
La proteína de la hepatitis C producida a partir del genoma de ARN del virus de la hepatitis C posee capacidades tanto antiapoptóticas como apoptósicas. Al unirse al dominio de muerte de FADD (dominio de muerte asociado a FAS), promueve la expresión de FADD. Tanto la apoptosis inducida por TNF-α como por FAS se regulan positivamente. [1]
El virus de la hepatitis B posee propiedades tanto apoptóticas como antiapoptóticas. La infiltración de linfocitos, como las células de Kupffer de los macrófagos, en los sitios apoptóticos de los hepatocitos presenta actividades de los linfocitos del huésped contra los antígenos. Las respuestas inmunitarias innatas ocurren después de la internalización de la proteína viral HBsAg por las células de Kupffer , la síntesis de IL-6, TNF y CXCL8 y la activación de las células NK (asesinas naturales) . Las células NK matan a los hepatocitos infectados de forma no específica, lo que representa la mayor parte del daño a las células hepáticas. [ cita requerida ]
Los anticuerpos anti-HBs funcionan uniéndose al HBsAg , neutralizándolo y deteniendo así la propagación de infecciones virales a otros hepatocitos a través de la internalización del VHB a través de los receptores del polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP). Sin embargo, el HBsAg se transforma en partículas subvirales filamentosas esféricas (SVP) que a su vez neutralizan los anticuerpos anti-HBs. Como resultado, el virus se descontrola y se propaga a otros hepatocitos. El HBsAg también desactiva la respuesta inmune adaptativa al regular negativamente la producción de IL-12 a través de la inhibición de c-Jun mediante fosforilación. C-Jun es un factor de transcripción para la interleucina 12. Esto reduce la producción de una citocina esencial para la activación de las células T y la proliferación de células T. [8]
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad crónica que consiste en una inflamación progresiva del hígado de causas desconocidas. A pesar de que se desconoce la naturaleza de la causa específica del daño a las células hepáticas, lo más probable es que esté relacionada con factores genéticos, causas ambientales y fallas del sistema inmunológico. [9]
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad causada por la acumulación de grasa en el hígado de quienes consumen poco o nada de alcohol. La NAFLD incluye un espectro de enfermedades hepáticas que van desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), que produce inflamación y daño a las células hepáticas. La NAFLD es el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales. La NAFLD tiene síntomas como fatiga, malestar abdominal y agrandamiento del hígado. [ cita requerida ]
El diagnóstico de daño a las células hepáticas consiste en una combinación de historia clínica, examen físico y pruebas de laboratorio. La historia clínica examina el uso de alcohol y drogas, y los antecedentes familiares. El examen físico busca signos de daño hepático, como ictericia y agrandamiento del hígado. [10] Los análisis de sangre se utilizan para evaluar la función hepática y detectar daño hepático, como niveles elevados de enzimas hepáticas: fosfatasa alcalina (ALP), alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-glutamil transferasa (GGT) y bilirrubina , tiempo de protrombina (TP), índice internacional normalizado (INR), proteína total y albúmina . El diferente nivel de enzimas indica el área dañada. [11] El aumento desproporcionado de los niveles de ALT y AST con respecto a los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina indica enfermedad hepatocelular. Un aumento desproporcionado de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina en relación con el nivel de ALT y AST indica una enfermedad hepática colestásica. El nivel de albúmina indica la tasa de actividad funcional del hígado. La elevación del neoantígeno de citoqueratina 18 (M30) es indicativa de apoptosis continua de los hepatocitos en pacientes con VHC. [1]
La vacuna contra la hepatitis B se presenta en forma de antígeno de superficie de la hepatitis B y es capaz de sensibilizar el sistema inmunológico adaptativo de los receptores. [12]
Las vías de muerte celular constan de muchas moléculas que pueden ser objetivos de intervenciones terapéuticas. La inhibición de las citocinas o proteínas de la vía apoptótica celular previene la señalización de muerte celular. El inhibidor de la pan-caspasa, IDN 6556 es un inhibidor de la caspasa involucrado en la inhibición de la apoptosis de los hepatocitos. Los agentes anti-TNF α como el etanercept, que es una proteína del receptor de TNF que se une al TNF α sérico, neutralizándolo e inactivándolo. [13] El infliximab es el anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de TNF e interfiere con las interacciones del TNF con su receptor y también causa la lisis celular de las células de Kupffer que secretan TNF. [14] La ciclosporina N-metil-4-isoleucina (NIM811) obstaculiza la transición de la permeabilidad de la membrana y conduce a la reducción de la lesión de las células hepáticas. Los inhibidores de JNK (quinasas N-terminales c-Jun) pueden ser aplicables a la lesión hepática inducida por paracetamol y a la enfermedad hepática no alcohólica. [1]
Las intervenciones terapéuticas actuales con antioxidantes se centran en la prevención del daño a las células hepáticas más que en su tratamiento. [ cita requerida ]
Los antioxidantes como el ácido carnósico han demostrado tener efectos positivos en la hepatoprotección y la acción antioxidante en ratones con daño hepático inducido por paracetamol. [1] La N-acetilcisteína, la molécula precursora de los antioxidantes GSH(glutatión) y vitamina C, ha demostrado tener efectos hepatoprotectores en ratones con ALD al mejorar la función de las mitocondrias y la exposición adicional al estrés oxidativo excesivo. [15] Sin embargo, muchos estudios demostraron su eficacia en animales, pero no en humanos, y aún quedan por realizar más estudios exploratorios y confirmatorios para examinar los mecanismos subyacentes de varios antioxidantes en la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas con daño a las células hepáticas. [16]
En el caso de las enfermedades hepáticas autoinmunes, a menudo se utilizan fármacos inmunosupresores para suprimir el sistema inmunitario y evitar mayores daños al hígado. Un inmunosupresor ampliamente utilizado es la azatioprina. [17] La azatioprina inhibe la replicación del ADN y el ARN de las células inmunitarias y, por lo tanto, controla la cantidad de células inmunitarias que atacan al hígado. Cuando la azatioprina ingresa al hígado, se convierte en 6-mercaptopurina , que muestra efectos inmunosupresores. [18] La dosis de inmunosupresores también puede ser eficaz con una mezcla de esteroides , como la prednisolona . Sin embargo, el uso a largo plazo de estos medicamentos puede estar asociado con efectos secundarios como aumento de peso, cambios de humor, mayor riesgo de infección y pérdida ósea. [19]
El trasplante de hígado es un procedimiento quirúrgico que consiste en reemplazar un hígado dañado o enfermo por un hígado sano de un donante vivo o fallecido. Esta opción de tratamiento se considera cuando el daño a las células hepáticas es grave e irreversible, como en los casos de enfermedad hepática terminal o insuficiencia hepática aguda. Se extrae el hígado dañado y se implanta el nuevo hígado en el cuerpo del receptor. El trasplante de hígado ofrece un tratamiento eficaz para las personas con daño en las células hepáticas, ya que puede mejorar significativamente su calidad de vida y aumentar sus posibilidades de supervivencia. Sin embargo, este procedimiento requiere una dosis de por vida de medicamentos inmunosupresores para prevenir el rechazo del órgano . [20]
La aplicación de la terapia con células madre es una posible intervención de tratamiento para el daño de las células hepáticas. El uso de células madre mesenquimales (MSC) es un método. Las MSC son células madre adultas que se encuentran fácilmente en varios tejidos, incluida la médula ósea, el cordón umbilical, la grasa y otros. Las MSC pueden controlar el sistema inmunológico y poseen propiedades antiinflamatorias. Las MSC tienen la capacidad de regular el sistema inmunológico y también regulan la diferenciación innata y adaptativa de las células, como los macrófagos , las células T auxiliares y las células B. Esto da como resultado una reducción de la inflamación y una mejora del daño tisular. [21] Además, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de las células de un paciente, como las células de la piel, pueden usarse potencialmente para generar células hepáticas que se pueden trasplantar nuevamente al paciente. Este enfoque personalizado es prometedor para el tratamiento de la HAI, ya que potencialmente puede reducir el riesgo de rechazo. Sin embargo, la terapia con células madre para la HAI aún se encuentra en las primeras etapas de investigación y ensayos clínicos. Se necesitan estudios amplios para evaluar la seguridad, la eficacia y los resultados a largo plazo de la terapia con células madre en pacientes con HAI. [22]