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Interleucina 12

La interleucina 12 ( IL-12 ) es una interleucina producida naturalmente por células dendríticas , [1] macrófagos , neutrófilos, células T auxiliares y células linfoblastoides B humanas (NC-37) en respuesta a la estimulación antigénica. IL-12 pertenece a la familia de la interleucina-12. La familia IL-12 es única porque comprende las únicas citoquinas heterodiméricas , que incluyen IL-12, IL-23 , IL-27 e IL-35 . [2] A pesar de compartir muchas características estructurales y socios moleculares, median efectos funcionales sorprendentemente diversos.

Gen y estructura

IL12 es una citoquina heterodimérica codificada por dos genes separados, IL-12A (p35) e IL-12B (p40). El heterodímero activo (denominado ' p70 ') y un homodímero de p40 se forman después de la síntesis de proteínas. IL12A está compuesta por un haz de cuatro hélices alfa . IL12B tiene tres dominios de hoja beta .

Funciones

IL-12 participa en la diferenciación de células T vírgenes en células Th1 . [3] Se conoce como factor estimulante de células T, que puede estimular el crecimiento y la función de las células T. Estimula la producción de interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) a partir de células T y células asesinas naturales (NK) , y reduce la supresión de IFN-γ mediada por IL-4 . [4] Las células T que producen IL-12 tienen un correceptor , CD30 , que está asociado con la actividad de IL-12.

IL-12 juega un papel importante en las actividades de las células asesinas naturales y los linfocitos T. "IL-12 media la mejora de la actividad citotóxica de las células NK y los linfocitos T citotóxicos CD8 + " . También parece haber un vínculo entre la IL-2 y la transducción de señales de IL-12 en las células NK. "IL-2 estimula la expresión de dos receptores de IL-12, IL-12R-β1 e IL-12R-β2, manteniendo la expresión de una proteína crítica implicada en la señalización de IL-12 en las células NK ". La respuesta funcional mejorada se demuestra mediante la producción de IFN-γ y la destrucción de las células diana.

La IL-12 también tiene actividad antiangiogénica , lo que significa que puede bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Lo hace aumentando la producción de interferón gamma , que a su vez aumenta la producción de una quimiocina llamada proteína inducible-10 (IP-10 o CXCL10 ). Luego, IP-10 media este efecto antiangiogénico. Debido a su capacidad para inducir respuestas inmunes y su actividad antiangiogénica, ha habido interés en probar la IL-12 como un posible fármaco anticancerígeno . Sin embargo, no se ha demostrado que tenga una actividad sustancial en los tumores analizados hasta la fecha. Existe un vínculo que puede ser útil en el tratamiento entre la IL-12 y las enfermedades psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. [ cita necesaria ] También se han realizado investigaciones que indican que la interleucina 12 está relacionada con la interleucina 23 y los anticuerpos contra estos factores tienen un posible papel en la creación de un efecto antiinflamatorio en la enfermedad inflamatoria intestinal. [5]

Transducción de señales

La IL-12 se une al receptor de IL-12, que es un receptor heterodimérico formado por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2 . [6] Se considera que IL-12Rβ2 desempeña un papel clave en la función de IL-12, ya que se encuentra en las células T activadas y es estimulada por citoquinas que promueven el desarrollo de células Th1 e inhibida por aquellas que promueven el desarrollo de células Th2 . Tras la unión, IL-12R-β2 se fosforila en tirosina y proporciona sitios de unión para quinasas, Tyk2 y Jak2 . Estos son importantes para activar proteínas críticas del factor de transcripción , como STAT4 , que están implicadas en la señalización de IL-12 en células T y células NK. Esta vía se conoce como vía JAK-STAT . [7]

Se puede encontrar una revisión y visualización extensa de la señalización de IL-12 en la base de datos de vías revisada por pares Reactome: Interleukin-12 family

Autoinmunidad

"IL-12 está relacionada con la autoinmunidad" . Se demostró que la administración de IL-12 a personas que padecen enfermedades autoinmunes empeora los fenómenos autoinmunes. Se cree que esto se debe a su papel clave en la inducción de respuestas inmunes Th1. Por el contrario, la desactivación del gen IL-12 en ratones o un tratamiento de ratones con anticuerpos específicos de IL-12 mejoró la enfermedad.

Los resultados publicados en el Journal of Allergy and Clinical Immunology de un estudio en el que se demostró que en ratones criados para ser alérgicos al maní, la interleucina-12 no estaba presente, lo que sugiere que la molécula normalmente detiene el desarrollo de alergias a los alimentos. Se están realizando más investigaciones para determinar si los resultados encontrados en ratones son tan profundos en los humanos. [8] [9]

Mutaciones de IL-12 y del receptor β1 de IL-12

La interleucina 12 (IL-12) es producida por células presentadoras de antígenos activadas ( células dendríticas , macrófagos ). [10] Promueve el desarrollo de respuestas Th1 y es un poderoso inductor de la producción de IFNγ por parte de las células T y NK . [11]

Se encontró que un niño con infección por Bacillus Calmette-Guérin y Salmonella enteritidis tenía una gran deleción homocigótica dentro del gen de la subunidad p40 de IL-12, lo que impedía la expresión de la citocina funcional p70 de IL-12 por parte de fagocitos y células dendríticas activadas. Como resultado, la producción de IFNγ por parte de los linfocitos del niño se vio notablemente afectada. [12] Esto sugirió que la IL-12 es esencial para la inmunidad protectora contra bacterias intracelulares como las micobacterias y Salmonella .

Esta idea se ve respaldada por la observación de que un receptor para IL-12 es importante para la producción de IFNγ por los linfocitos. Las células T y NK de siete pacientes no relacionados que tenían infecciones idiopáticas graves por micobacterias y Salmonella no lograron producir IFNγ cuando se estimularon con IL-12. [12] Por lo demás, los pacientes estaban sanos. Se descubrió que tenían mutaciones en la cadena β1 del receptor de IL-12, lo que provocaba codones de parada prematuros en el dominio extracelular, lo que provocaba una falta de respuesta a esta citoquina, lo que demuestra nuevamente el papel crucial de la IL-12 en la defensa del huésped.

Las respuestas inmunitarias Th1 y Th17 defectuosas que conducen a la candidiasis mucocutánea crónica son el resultado de una mutación más abajo en la vía de señalización de IL-12 . El rasgo se asignó a mutaciones en el gen STAT1 , que se asociaron con una menor producción de interferón-γ, IL-17 e IL-22 en respuesta a la actividad Jak2 y Tyk2 asociada al receptor de IL-12 o IL-23 . [13]

Ver también

Referencias

  1. ^ Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (julio de 1997). "Las células dendríticas con deficiencia de IL-12, generadas en presencia de prostaglandina E2, promueven la producción de citoquinas tipo 2 en células T auxiliares humanas vírgenes en maduración". Revista de Inmunología . 159 (1): 28–35. doi :10.4049/jimmunol.159.1.28. PMID  9200435. S2CID  10617490.
  2. ^ Vignali DA, Kuchroo VK (julio de 2012). "Citocinas de la familia IL-12: creadores de juego inmunológicos". Inmunología de la naturaleza . 13 (8): 722–8. doi :10.1038/ni.2366. PMC 4158817 . PMID  22814351. 
  3. ^ Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (abril de 1993). "Desarrollo de células T TH1 CD4 + a través de IL-12 producida por macrófagos inducidos por Listeria". Ciencia . 260 (5107): 547–9. Código Bib : 1993 Ciencia... 260.. 547H. doi : 10.1126/ciencia.8097338. PMID  8097338.
  4. ^ Zheng H, Ban Y, Wei F, Ma X (2016), Ma X (ed.), "Regulación de la producción de interleucina-12 en células presentadoras de antígenos", Regulación de la expresión genética de citocinas en la inmunidad y las enfermedades , avances en experimentación Medicina y Biología, vol. 941, Springer Países Bajos, págs. 117-138, doi :10.1007/978-94-024-0921-5_6, ISBN 978-94-024-0919-2, PMID  27734411
  5. ^ Kashani A, Schwartz D (mayo de 2019). "El papel cada vez mayor de los anticuerpos anti-IL-12 y / o anti-IL-23 en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal". Gastroenterología y Hepatología . 15 (5): 255–265. PMC 6589846 . PMID  31360139. 
  6. ^ Presky DH, Yang H, Minetti LJ, Chua AO, Nabavi N, Wu CY y col. (noviembre de 1996). "Un complejo funcional del receptor de interleucina 12 está compuesto por dos subunidades del receptor de citoquinas de tipo beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (24): 14002–7. Código bibliográfico : 1996PNAS...9314002P. doi : 10.1073/pnas.93.24.14002 . PMC 19484 . PMID  8943050. 
  7. ^ Wang KS, Frank DA, Ritz J (mayo de 2000). "La interleucina-2 mejora la respuesta de las células asesinas naturales a la interleucina-12 mediante la regulación positiva del receptor de interleucina-12 y STAT4". Sangre . 95 (10): 3183–90. doi :10.1182/sangre.V95.10.3183. PMID  10807786. Archivado desde el original el 15 de abril de 2013.
  8. ^ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Regoli M, Nicoletti C (septiembre de 2007). "La producción de IL-12 por parte de las células dendríticas del parche de Peyer es fundamental para la resistencia a la alergia alimentaria". La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 120 (3): 659–65. doi : 10.1016/j.jaci.2007.04.044 . PMID  17599398.
  9. ^ "Descubierta una molécula de alergia alimentaria". Noticias de la BBC . 1 de julio de 2007.
  10. ^ Dorman SE, Holland SM (diciembre de 2000). "Defectos de la vía del interferón gamma e interleucina-12 y enfermedades humanas". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 11 (4): 321–33. doi :10.1016/s1359-6101(00)00010-1. PMID  10959079.
  11. ^ Newport MJ, Holanda SM, Levin M, Casanova JL (2007). "Trastornos hereditarios del eje interleucina-12/23-interferón gamma". En Ochs HD, Smith CI, Puck J (eds.). Enfermedades de inmunodeficiencia primaria: un enfoque molecular y genético . Nueva York: Oxford University Press. págs. 390–401. ISBN 978-0-19-514774-2.
  12. ^ ab Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, et al. (mayo de 1998). "Deterioro de la inmunidad micobacteriana en la deficiencia del receptor de interleucina-12 humana". Ciencia . 280 (5368): 1432–5. Código Bib : 1998 Ciencia... 280.1432A. doi : 10.1126/ciencia.280.5368.1432. PMID  9603732.
  13. ^ van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, Smeekens SP, Joosten LA, Gilissen C, et al. (Julio de 2011). "Mutaciones STAT1 en candidiasis mucocutánea crónica autosómica dominante". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 365 (1): 54–61. doi : 10.1056/NEJMoa1100102 . PMID  21714643.

Otras lecturas