Un BBSome es un complejo proteico que opera en la biogénesis , homeostasis y transporte intraflagelar (IFT) de los cilios primarios . [1] El BBSome reconoce proteínas de carga y moléculas de señalización como los receptores acoplados a proteína G (GPCR) en la membrana ciliar y ayuda a transportarlas hacia y desde los cilios primarios. [2] [3] Los cilios primarios son proyecciones de microtúbulos no móviles que funcionan como antenas y se encuentran en muchos tipos de células. [4] [2] Reciben varias señales ambientales para ayudar a la célula a sobrevivir. Pueden detectar fotones concentrando rodopsina , un receptor de luz que convierte los fotones en señales químicas, u odorantes concentrando receptores olfativos en la superficie de los cilios primarios. [5] Los cilios primarios también son importantes en el desarrollo y la señalización celular. [1] No contienen ninguna forma de producir proteínas dentro de los cilios primarios, por lo que el BBSome ayuda a transportar proteínas esenciales hacia, desde y dentro de los cilios. [1] Los ejemplos de proteínas de carga que el BBSome es responsable de transportar incluyen smoothened (un componente de la vía de señalización Hedgehog ), polycystic-1 (PC1) y varios receptores acoplados a proteína G (GPCR) como los receptores de somatostatina ( Sstr3 ), el receptor 1 de la hormona concentradora de melanina ( Mchr1 ) y el receptor del neuropéptido Y2 . [6] [7]
El BBSome es un complejo de ocho proteínas que consta de diferentes subunidades llamadas proteínas del síndrome de Bardet-Biedl (BBS) después de la enfermedad de ciliopatía causada por una mutación en las proteínas BBS. [4] [2] Actualmente [¿ a partir de? ] , hay 24 productos del gen BBS descubiertos que forman el BBSome o interactúan con el BBSome. [8] Varias proteínas BBS que no están asociadas con el BBSome (BBS11, BBS13, BBS15, BBS16, BBS19-24) aún deben estudiarse exhaustivamente. [7] Las proteínas dentro del complejo central BBSome más grande y más estable son BBS1, BBS4, BBS5, BBS8, BBS9 y la proteína que interactúa con BBS BBIP1, también conocida como BBS18. [4] [2] BBIP1 es el decimoctavo gen BBS propuesto debido a su papel esencial en la interacción con el BBSome y niveles reducidos en pacientes con un diagnóstico de BBS. [4] [2] [6] BBS2 y BBS7 también están dentro del BBSome pero están asociados de forma más laxa, lo que lleva a su exclusión en el complejo central. [1] Otras proteínas asociadas al BBSome se pueden encontrar en organismos de nivel superior con más requerimientos de IFT. Por ejemplo, BBS6, BBS10 y BB12 forman complejos de chaperonina con CCT/TRiC (complejo polipéptido 1 sin cola que contiene chaperonina/complejo polipéptido 1 en anillo sin cola) en cordados que funcionan para regular y supervisar el ensamblaje del BBSome de una manera dependiente de ATP. [8] [7] BBS3 se asocia con Arl6 (ARF-like 6) y ayuda a reclutar el BBSome a las membranas ciliares. [8] [9] BBS7 interactúa con LZTFL1 (Leucine Zipper Transaction Factor-Like 1) para regular la entrada del BBSome a los cilios primarios. [8] El BBSome tiene una estructura y función similar en comparación con COPI , COPII y las capas de clatrina, lo que muestra su similitud con la función de estos complejos formadores de vesículas en el transporte de proteínas. [10] Todas las proteínas BBS están altamente conservadas en la genética, lo que demuestra su importancia en la biogénesis del cilio primario y el transporte intraflagelar (IFT).
El BBSome vincula las proteínas de carga a la maquinaria de transporte intraflagelar (IFT), que transporta componentes estructurales y receptores, con la ayuda de las proteínas motoras dineína y kinesina , desde la punta hasta la base de los cilios primarios (transporte anterógrado) y de regreso (transporte retrógrado) a lo largo de los microtúbulos ciliares. [2] [11] Dado que los cilios no pueden sintetizar proteínas, la vía IFT es necesaria para la biogénesis, el mantenimiento y la señalización dentro de los cilios a través de motores, subcomplejos IFT-A e IFT-B y las proteínas de carga. [12] El BBSome ayuda con el ensamblaje y la estabilización del complejo IFT en la base ciliar y media el movimiento bidireccional, todo lo cual sostiene el éxito del IFT. [1] [12] IFT-A controla el IFT retrógrado y el IFT-B controla el transporte anterógrado. [12] DYF-2 es una proteína que funciona con BBS1 para estabilizar la interacción entre el BBSome y el complejo IFT en preparación para el transporte retrógrado. [12] En mutantes con proteínas BBSome no funcionales, IFT-B no puede asociarse con IFT-A, lo que demuestra la función de BBSome de ensamblar la maquinaria IFT. [12] Un experimento realizado con Caenorhabditis elegans analizó complejos de proteína IFT-B marcados con GFP para buscar acumulación de IFT-B en la punta de los cilios primarios en organismos con un cambio de IFT inhibido. [12] Los mutantes defectuosos (Dyf) de C. elegans mostraron una disociación entre las partículas BBSome e IFT que causaba que las proteínas BBS se acumularan en la base ciliar, transporte anterógrado regular, pero una acumulación de componentes IFT-B en la punta ciliar debido a una ausencia de BBSome. [12]
La expresión del gen BBS se ha observado en células no ciliadas en tejidos cardíacos, vasculares y renales, lo que expande los parámetros de las funciones de BBSome a procesos celulares distintos del transporte de proteínas ciliadas primarias, como la localización del receptor de la membrana plasmática, la expresión génica y la división celular. [7] El descubrimiento de que BBS7 y otras proteínas BBS, como BBS4, ingresan al núcleo y, en el caso de BBS7, interactúan con la proteína del dedo anular 2 ( RNF2 ) para regular su transcripción respalda el concepto de que BBSome también podría estar involucrado en la expresión génica. [13] Todavía no es definitivo si este papel de expresión génica es independiente de la función de transporte de proteínas de BBSome. [7]
Fue descubierto por Maxence Nachury, Alexander Loktev y varios otros asociados en un estudio realizado en 2007 que utilizó la purificación bioquímica de complejos que contenían BBS4 en células de mamíferos. [4] [2] Los investigadores identificaron la localización de BBSome tanto en los satélites centriolares en el citoplasma como en la membrana de los cilios, la importancia de BBSome en relación con IFT y el mecanismo de entrega a los cilios a través de los satélites centriolares. [4] Plantearon la hipótesis de que el BBSome era transportado al cuerpo basal por los satélites centriolares, que son gránulos citoplasmáticos que llevan proteínas específicas al centrosoma debido a su conexión con PCM-1. [4] Propusieron que el uso de satélites centriolares para transportar el BBSome debía funcionar de manera similar a una chaperona para limitar la actividad de BBSome al cuerpo basal . [4] Los investigadores notaron que BBS4 interactúa con PCM-1, un componente central de los satélites centriolares, y ayuda a llevar proteínas al centrosoma . [4] [2] Luego, el BBSome puede disociarse de PMC-1 y realizar su función en el cuerpo basal o dentro de los cilios primarios. [4] Los investigadores creyeron que el complejo consistía en siete proteínas (BBS1, BBS2, BBS4, BSS5, BBS7, BBS8 y BBS9). [4] También descubrieron la relación entre las subunidades de interacciones de BBS1/BBS2/BBS7 con dominios β-propeller , BBS4/BBS8 con regiones TPR (repetición tetratricopeptídica ), BBS3/Arl6 y relaciones BBS6/BBS10/BBS12 para funciones similares a la chaperonina. [4] Notaron que BBS9 interactuaba con varias otras subunidades como BBS1, BBS2, BBS4, BBS5 y BBS8, por lo que propusieron que estaba ubicada en el centro del complejo. [4] También notaron cómo la función de BBSome estaba vinculada a Rabin8, una proteína que localiza el cuerpo basal y atrae a la proteína BBSome BBS1. [4] Luego, los científicos observaron BBS5 para determinar las áreas de BBSome que funcionan en la unión de lípidos y notaron cómo la unión de fosfoinosítidos podría ser esencial para la ciliogénesis. [4] La estructura cristalina de Arl6 permitió recopilar información estructural de alta resolución sobre las subunidades de BBSome cuando BBSome está activo (unido a Arl6). [14] Se utilizó microscopía crioelectrónica de alta resolución con un promedio de 3,8 Å para mostrar la estructura compleja general, pero no permitió un modelo atómico preciso debido a la resolución limitada. [1] Solo aproximadamente el 80% del complejo pudo describirse utilizando un modelo atómico. [1]Debido al descubrimiento relativamente reciente del complejo proteico, todavía hay mucho que desconocemos sobre el mecanismo de funcionamiento del mismo. La identidad de las proteínas de membrana de los cilios que requieren el BBSome, la actividad molecular y/o enzimática del complejo, la función específica de las proteínas BBS que no están dentro del BBSome, así como muchas otras preguntas aún deben ser respondidas para la comprensión completa de qué es el BBSome y cómo funciona. [ cita requerida ] [ fecha de? ]
Se cree [¿ por quién? ] que el BBSome se ensambla secuencialmente, comenzando con la asociación de BBS7, chaperoninas BBS y el complejo CCT/TRiC, que funciona como un andamio al que se pueden unir más subunidades. [15] BBS2 y BBS7 se unen primero. [15] BBS2 y BBS7 faltan en ciertas especies, como Drosophila, lo que lleva a la idea de que podrían ser más importantes en la organización del BBSome en organismos superiores en lugar de estar directamente relacionados con las funciones de carga y unión a la membrana del BBSome. [1] Luego, BBS9 se agrega al complejo central seguido de BBS5 y BBS8. [7]
BBIP1, también conocida como BBS18, es la subunidad más pequeña que se encuentra en el centro del complejo. [1] Este dominio proteico serpentea a través de dos dominios dispuestos en superhelicoidal (TPR) de las subunidades BBS4 y BBS8, que están dispuestas perpendicularmente y estabilizadas por interacciones iónicas. [1] Juntos, el dominio BBS18 sujeta las otras dos subunidades en un diseño en forma de Y que sirve como columna vertebral para el complejo BBSome. [1] Es fundamental para la estabilidad y el ensamblaje del BBSome, particularmente para estabilizar las interacciones entre BBS4 y BBS8. [1] BBS8 tiene un bucle en su dominio que es diferente en los BBSome purificados, lo que lleva a la idea de que este dominio podría estar involucrado en la actividad específica del tejido del BBSome. [1] La hélice C-terminal de BBS18 también interactúa de forma vaga con el dominio de la oreja de gamma-adaptina (GAE) de BBS1, el dominio más relevante para el reconocimiento de carga, para ayudar también con la estructura del complejo. [1] [2] BBS1 luego une su dominio de hélice β N-terminal al N-terminal de la superhélice TPR de BBS4, una conexión que se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas. [1] Envuelve los dominios BBS4 y BBS8 y une su dominio GAE C-terminal al dominio TPR de BBS8. [1] BBS9 se asocia de manera similar pero recíproca con su dominio de hélice β N-terminal unido al N-terminal de la superhélice TPR de BBS8. [1] BBS9 luego envuelve BBS4 y partes de BBS1 y une su GAE C-terminal al dominio GAE de BBS1. [1] BBS9 también interactúa con BBS1 para crear un área abierta dentro del complejo central para permitir la envoltura de BBS1 alrededor de las subunidades BBS4 y BBS8. [1] Sus dominios C-terminales interactúan entre sí, de modo que los dominios β-propeller están orientados hacia el exterior del complejo para interactuar con los dominios TPR de BBS4 y BBS8. [1] Ciertas mutaciones patógenas como Q439H, Q445K o L518P pueden alterar la interacción entre los dominios BBS8, BBS9 y BBS1, lo que provoca una asociación inadecuada de las subunidades y un BBSome no funcional. [17] [18] La necesidad de tener un BBSome correctamente ensamblado resalta la importancia de las interacciones entre las subunidades para la función del complejo proteico.
BBS5 tiene dos dominios de homología de pleckstrina (PH) que pueden unirse a fosfoinosítidos, principalmente fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) y ácido fosfatídico (PA), que se cree que son esenciales para la biogénesis de los cilios. [19] Estas regiones PH también pueden interactuar con la hélice β de BBS9. [1] Se observa que BBS5 está asociado de manera más vaga con el complejo central, lo que llevó a la sugerencia de que probablemente ayuda al BBSome a hacer contacto con las membranas a través de los fosfoinosítidos unidos para regular el transporte de BBSome en el cilio. [1] BBS5 en un lado del complejo permite la unión a la membrana ciliar, mientras que el lado de unión de Arl6 en el sitio opuesto del complejo puede unir carga. [1] El descubrimiento de que BBS5 falta en BBSomes purificados de forma nativa en particular revela que puede no ser la única subunidad de BBS que puede unirse a fosfoinosítidos y PA. [1] La falta de presencia de BBS2, BBS7 y BBS5 en todos los BBSomes aislados muestra que estas subunidades probablemente no sean necesarias para todas las etapas de la funcionalidad del BBSome. [1]
BBS3 colabora con Arl6 para controlar el reclutamiento de BBSome a la membrana y la entrada y salida hacia y desde los cilios. [7] [20] Cuando BBS3 se une a GTP, puede unirse a la hélice β N-terminal de BBS1. BBS17 también puede ayudar a promover BBS3 al cuerpo basal, que a su vez controla la cantidad de BBSome disponible para IFT anterógrada hacia los cilios. [7] [21]
Arl6 es una GTPasa similar a ARF (factor de ribosilación de ADP) que ayuda a reclutar el BBSome a las membranas ciliares. [8] [9] Es comparable a Arf1 y Sar1 en COPI/COPII y capas de clatrina. [10] El complejo BBSome comienza con una conformación que tiene BBS2 y BBS7 interactuando en la horquilla C-terminal en BBS9 y la hélice β de BBS1 para formar un lóbulo en la parte superior del complejo para bloquear el sitio de unión de Arl6 en la subunidad BBS1. [23] Esta es la formación del complejo BBSome cuando no es necesario para la regulación de IFT. Cuando se necesita el BBSome, la cúpula de BBS2 y BBS7 se mueve para permitir la unión de la GTPasa asociada a la membrana Arl6 y la activación del BBSome. [1] [2] Arl6 recluta el BBSome a la membrana y se une al dominio periférico N-terminal β-propeller de BBS1, que funciona en el reconocimiento de la proteína de carga ciliar pero no está directamente involucrado en la carga de carga. [1] [2] Este cambio de forma permite que la región del BBSome que es prominentemente positiva esté cerca de la membrana, lo que ayuda con la asociación del complejo a la membrana ciliar cargada negativamente. [1] La conformación también permite que un área principalmente negativa, a la que contribuyen todas las unidades BBSome excepto BBS5, esté expuesta en el centro del complejo. [1] Las tres áreas principales cargadas negativamente se encuentran donde el dominio GAE de BBS1 contacta con el dominio 5α de BBS9, en lo profundo del núcleo de BBSome donde hay una α-hélice en el dominio BBS18, y donde hay una mayor concentración de residuos de glutamato y aspartato en la α-hélice de la β-propeller de BBS1. [1] La complejidad de la estructura de BBSome, especialmente en el sitio de reconocimiento de la unión, muestra la especificidad de las relaciones de unión y las actividades del complejo. Esta área creada facilita la unión de las proteínas de carga con sus secuencias de señalización cargadas positivamente. Estos dominios cargados positivamente, hechos de residuos aromáticos y básicos, se encuentran principalmente en el tercer bucle intracelular y el dominio C-terminal de los GPCR ciliares. [24] La posición de las secuencias cargadas positivamente termina cerca de BBS1, que también es esencial en el reconocimiento de la proteína de carga. [1]
Rabin8 es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para Rab8 necesario para la ciliogénesis en los cilios primarios. [4] [2] [25] Las GTPasas de la familia Rab suelen ayudar en el tráfico vesicular al promover el acoplamiento y la unión de las vesículas a su objetivo. [25] Rabin8 ayuda a localizar el cuerpo basal y promover la ciliogénesis y la asociación de Rab8 con vesículas que vienen del cuerpo de Golgi para ayudar con la combinación del complejo objetivo al facilitar la unión de GTP a Rab8. [25] Se cree que el BBSome, específicamente la interacción entre la subunidad BBS1 y el extremo C de Rabin8, ayuda con la actividad GEF de Rabin8 para dirigir las vesículas que salen del cuerpo de Golgi a la base de los cilios. [25] Rab8 unido a una molécula de GTP entrará en los cilios e impulsará la expansión de la membrana ciliar. [25] El bloqueo de la producción de Rab8-GTP puede provocar síntomas de BBS en organismos como el pez cebra. [25]
La actividad de BBSome se ha ampliado recientemente a otros sistemas además de los transportes ciliares primarios y se ha relacionado con el desarrollo, la regulación y la función renal, neuronal, vascular y cardíaca. [7] La expresión de genes BBS se observó en diferentes tejidos relacionados con la presión arterial, la función cardiovascular y la actividad renal. [7] Las mutaciones en los genes BBS también darán lugar al síndrome de Bardet-Biedl. Los BBSomes ciliares pueden afectar a los niveles de obesidad, los BBSomes ciliares en el tejido nefronal pueden afectar a la salud renal, los BBSomes neuronales pueden desempeñar un papel importante en la regulación de la presión arterial y los BBSomes en las células vasculares y cardíacas también pueden afectar a la presión arterial y al desarrollo del corazón. [26] [27] [28] Todos estos efectos se observan en pacientes con BBS, pero el polimorfismo del gen BBS puede estar asociado con complicaciones en la presión arterial, el peso corporal y otros factores cardiovasculares en pacientes que no tienen BBS. [29] [30]
El síndrome de Bardet-Biedl es un trastorno autosómico recesivo que se presenta en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos y se debe a mutaciones homocigóticas en cualquiera de los genes BBS distintos de BBIP1. [4] [2] [1] Estas mutaciones a menudo conducen a la formación incorrecta del BBSome que luego tiene efectos posteriores en el tráfico de carga y la regulación del IFT. [6] Los resultados de esta mutación pueden variar desde ceguera hasta sordera o falta de olfato. [4] [2] La discapacidad visual puede incluir dificultades en la percepción de la luz, cataratas densas o distrofia retiniana. [6] Los síntomas también pueden incluir obesidad, que está potencialmente relacionada con el aumento del colesterol LDL , la disminución de los niveles de HDL y el aumento de las concentraciones de péptido C que se han observado en pacientes con BBS. [7] [2] Los cilios primarios son necesarios para la vía de señalización Hedgehog. Esta vía juega un papel vital durante el desarrollo embrionario de los vertebrados y afecta directamente el desarrollo de las extremidades y los dedos. [4] [31] El BBSome no funcional que resulta de las mutaciones en cualquiera de las siete proteínas BBS inhibe la vía hedgehog que conduce a la polidactilia postaxial (lo que significa que el dedo adicional ocurre en la parte exterior de la mano o el pie) o braquidactilia donde los dedos son más cortos de lo normal. [6] [8] [32] Más síntomas potenciales incluyen insuficiencia renal, retinitis pigmentosa , disfunción conductual e hipogonadismo . [6] [2] Las mutaciones en uno de los 19 genes BBS conocidos están presentes en el 80% de los pacientes a los que se les ha diagnosticado BBS, y una única mutación sin sentido en la ubicación M390R en el gen BBS1 representa aproximadamente el 80% de las mutaciones en este gen. [2] [33] El 20% restante ha sido diagnosticado con la enfermedad, pero aún requiere un diagnóstico molecular para determinar la fuente de la mutación que causa la enfermedad. [6] Un estudio de investigación realizó la secuenciación del genoma completo en 450 familias con antecedentes de BBS. [6] Se adquirieron los exones de sus muestras de ADN, se sometieron a una secuenciación de alto rendimiento, se alinearon con el genoma de referencia humano y se realizó una llamada de polimorfismo de un solo nucleótido . [6] Aproximadamente el 15% de los sujetos no tenían ninguna mutación en los genes BBS, pero el porcentaje restante de los sujetos contenía mutaciones sin sentido , cambio de marco y empalme., mutaciones sin sentido y mutaciones por deleción en el marco . [6] La mutación primaria que condujo a un BBSome no funcional fue una mutación sin sentido en el gen BBIP1 denominado p. Leu 58* que codifica la octava subunidad en el BBSome. [6] El síndrome de Bardet-Biedl también se ha relacionado con la hipertensión y otras complicaciones cardiovasculares. [7]
Se ha demostrado que la disfunción de BBSome causa obesidad en modelos de ratón, así como en humanos con BBS. [34] La leptina es una hormona que se libera del tejido adiposo para controlar el comportamiento alimentario. [35] Se ha demostrado que BBSome, específicamente BBS1, interactúa con los receptores citoplasmáticos C-terminales de los receptores de leptina (LebRb) para transportarlos a la membrana plasmática. [4] [2] [7] Una mutación llamada M390R, que es la mutación de BBS1 observada con mayor frecuencia en pacientes con BBS, disminuyó significativamente el potencial de BBS1 para interactuar con LepRb. [7] [34] Esto redujo la cantidad de expresión de superficie de LepRb que afecta el apetito, la ingesta de alimentos y la producción de energía. [7] También se observó que BBS10 promueve la estabilidad de LepRb al aumentar su traducción o disminuir su degradación. [7] Se descubrió que BBS17 funciona en la regulación del factor de transcripción Stat3 activador de LebRb en relación con la sensibilidad a la leptina. [7] Este sistema de expresión y regulación de la leptina es una vía BBSome que es independiente de los cilios, lo que muestra las diversas y muy desconocidas aplicaciones de este complejo. En un estudio realizado con ratones que tenían un BBSome no funcional, se descubrió que eran incapaces de transducir señales de leptina en ciertas neuronas hipotalámicas . [4] [2] Los ratones utilizados en este experimento aumentaron de peso a lo largo del estudio debido a la falta de receptores de leptina que pudieran transportarse a los cilios para la señalización ambiental. [4] [2] El BBSome también trafica con el receptor de insulina, por lo que una función insuficiente del BBSome reduce la expresión del receptor de insulina, lo que se traduce en una señalización reducida. [36] Esto conduce a deficiencias en el metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina y la proliferación de la diabetes en pacientes con BBSome. [36]
Se han observado cilios primarios en la mayoría de las células de la nefrona y en la superficie apical de las células epiteliales en el lumen del riñón, lo que conduce a la conexión de la función de BBSome con la actividad renal. [7] Todas las mutaciones de la proteína BBS, excepto BBS2, darán lugar a disfunción renal con enfermedades renales más graves procedentes de mutaciones en los genes de la chaperonina BBS. [37] [38] [39] Aproximadamente el 82% de las personas diagnosticadas con BBS han mostrado síntomas de alguna forma de defecto renal. [7] Los cilios de las células endoteliales vigilan el flujo sanguíneo al riñón. [7] Cualquier disfunción en el BBSome puede conducir a cilios primarios más cortos y a una reducción del recambio y reparación epitelial, lo que conduce a diferentes enfermedades renales quísticas , disminución de la capacidad para procesar la creatina fuera del cuerpo y la incapacidad de filtrar los productos de desecho que a menudo se combinan con el desarrollo de hipertensión . [40] [38] [41] [42] Las anomalías renales que pueden surgir debido a deficiencias de BBS pueden causar problemas médicos graves que pueden llevar a diálisis o trasplante de riñón. Un estudio con el gen Bbs4 inactivado en ratones resultó en una disminución de la producción de orina y un aumento de las concentraciones de sodio y nitrógeno ureico en sangre , lo que llevó al desarrollo de quistes glomerulares. [26]
El BBSome también se ha relacionado con el desarrollo y mantenimiento cardíaco, con una función particular en el sistema renina-angiotensina , debido a su alta prevalencia en personas con BBS. [7] [4] Diferentes defectos que se han explorado en conexión con el BBSome son la miocardiopatía dilatada , la estenosis de la válvula aórtica y la hipertrofia del tabique interventricular . [7] El BBSome también se ha relacionado con el patrón izquierda-derecha y el bucle cardíaco correcto con defectos en la función del BBSome que conducen al situs inversus y al bucle cardíaco aleatorio. [7] Observar la participación de BBS6 en la supervisión del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF ha proporcionado señales de que esta proteína BBS, y potencialmente otras, podrían conducir a una enfermedad cardíaca en pacientes sin BBS. [7] [26] Se ha demostrado que la presencia de BBSome en el músculo liso vascular afecta la reactividad vascular y juega un papel importante en la regulación de la presión arterial. [7] [21] Una persona con BBS tiene aproximadamente ocho veces más probabilidades de desarrollar hipertensión en comparación con las personas sin una mutación del gen BBS con mutaciones en el gen codificador BBS10 tienen aumentos más dramáticos en la presión arterial. [7] [43] De hecho, las mutaciones en todas las proteínas BBS, excepto BBS2, conducirán a algún nivel de hipertensión. [37] La hipertensión también se observa en portadores heterocigotos de BBS que consisten en aproximadamente el 1% de la población. [44] Los estudios con ratones con deleciones del gen BBS han demostrado que las mutaciones o defectos en la actividad de BBSome pueden conducir a problemas cardiovasculares como la hipertensión. [27] [45] Se ha observado presión arterial elevada en ratones con deleciones BBS3, BBS4 y BBS6, pero estaba ausente en ratones con deleciones BBS2. [40] [37] [46] También se demostró que estos ratones tenían un aumento en la actividad del nervio simpático renal, vinculando el sistema nervioso simpático a la hipertensión con la disfunción de BBSome como vínculo común. [46] Se realizó un estudio utilizando un modelo de ratón para analizar los efectos de la disfunción de la actividad de BBSome en las células del músculo liso a través de la eliminación del gen Bbs1 sobre la función vascular, la presión arterial y el endurecimiento arterial. [21] Los resultados mostraron una mayor contractilidad de los anillos vasculares y un aumento de la rigidez arterial debido a la mayor contractilidad inducida por endotelina-1 de las arterias mesentéricas . [47] Los anillos aórticos de ratones con mutaciones de Bbs1 tuvieron una disminución en larespuestas de vasorrelajación cuando se expone a la acetilcolina, lo que conduce a un aumento de la velocidad de la onda del pulso aórtico. [21] La eliminación aumentó la expresión del gen del angiotensinógeno vascular en la aorta, lo que activó el sistema renina-angiotensina y provocó el endurecimiento de la aorta. [47] La alta prevalencia de enfermedades cardíacas entre las principales causas de muerte presenta una necesidad muy real de comprender mejor la relación entre la función BBSome y la salud cardíaca. [ editorializing ] [ cita requerida ]
Los BBSomes que se encuentran en las neuronas pueden tener una amplia gama de efectos en la salud de una persona. Una vía particularmente estudiada es el efecto de los BBSomes neuronales en la regulación de la presión arterial. Este estudio examinó ratones con una deleción de Bbs1 en neuronas regulares y neuronas que liberaban específicamente la forma larga de señalización de LRb (receptor de leptina). [28] Los investigadores notaron un aumento simpático en la presión arterial sin un aumento en la frecuencia cardíaca y una mayor actividad del nervio simpático renal (SNA) en los ratones con la deleción de Bbs1 en neuronas regulares y neuronas LRb en comparación con los ratones de control. [28] El SNA más alto y el aumento del peso corporal debido a la deleción de los genes BBS contribuyeron al desarrollo de hipertensión en los ratones. [48] [28] La hipertensión es un síntoma que se observa a menudo y es la principal causa de muerte en pacientes con BBS, por lo que la comprensión de cómo se desarrolla es fundamental. [49] Los investigadores descubrieron que una eliminación del gen IFT88 , que es una proteína clave para el complejo IFT-B, también mostró un aumento de peso corporal pero no tuvo efecto sobre la presión arterial o la reacción del nervio simpático, lo que demuestra que la participación de BBSome en la formación de cilios no es lo que está causando los síntomas observados. [34] [28] [50]
La estructura y composición de los BBSomes varía entre especies y diferentes tipos de células, lo que lleva a diferentes mutaciones que tienen una variedad de efectos en ciertas células. Las mutaciones en los genes BBS1 y BBS10 se observan en aproximadamente el 70% de los casos de pacientes de ascendencia europea. [7] Incluso se ha descubierto que las personas sin la disfunción de BBSome que causa el síndrome de Bardert-Biedl por ciliopatía tienen ciertos síntomas de la enfermedad, como obesidad o hipertensión, debido a la variación o pequeñas mutaciones en algunos de los genes BBS. [7] Una mutación particular que se ha estudiado es la mutación p. Leu 58* en la expresión de los productos del gen BBIP1. Esta mutación elimina la hélice que une BBS18 a BBS1. [1] Se ha demostrado que esto conduce a una disfunción en el ensamblaje de BBSome que puede tener efectos perjudiciales en sistemas fuera del transporte ciliar. [6] Las mutaciones en los genes BBS17/LZTFL1 o BBS3/Arl6 han demostrado tener un efecto perjudicial en el tráfico de proteínas a los cilios sin tener un efecto en el ensamblaje del BBSome. [6] Se han utilizado peces cebra para estudiar la función y las mutaciones del BBS. Se realizó un estudio sobre la importancia entre la producción de Rab8-GTP para el BBS cuando los científicos inyectaron ARNm que codificaban mutaciones de Rab8 en embriones de pez cebra de una célula. [25] Estas mutaciones terminan en anomalías en la vesícula de Kupffer , que es análoga al nódulo en humanos y contribuye a la inversión de la lateralidad del órgano. [51] El BBSome no funcional conduce a defectos en los cilios primarios que cubren la vesícula de Kupffer, un complejo que es responsable de instituir la asimetría izquierda y derecha del cerebro, el corazón y el intestino en el pez cebra durante el desarrollo embrionario. [52] La falta de funcionalidad de BBSome también causó retrasos en el transporte retrógrado dependiente de dineína de los melanosomas , orgánulos que sintetizan y contienen melanina. [53] [51] Un estudio en C. elegans con una pantalla de mutagénesis de genoma completo identificó dos mutaciones en dyf-2 y bbs-1 que mostraron IFT anterógrado normal pero un giro defectuoso de IFT en la punta impide el transporte retrógrado. [12] Un experimento mostró que inhibir la producción de BBS5 conduce a la ausencia de flagelos en Chlamydomonas. [12] Cuando se analizaron mutantes bbs4 de Chlamydomonas, los investigadores encontraron que las células mostraban una estructura flagelar normal, pero tenían un transporte IFT defectuoso. [12]