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Factor activador de células B

El factor activador de células B ( BAFF ), también conocido como miembro de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral 13B y CD257 , entre otros nombres, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TNFSF13B . [5] [6] BAFF también se conoce como estimulador de linfocitos B (BLyS) y ligando expresado en leucocitos relacionados con TNF y APOL (TALL-1) y molécula similar a TNF derivada de células dendríticas (antígeno CD257; grupo de diferenciación 257).

Estructura y función

BAFF es una citocina que pertenece a la familia de ligandos del factor de necrosis tumoral (TNF). Esta citocina es un ligando para los receptores TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA y TNFRSF13C /BAFF-R. Esta citocina se expresa en las células del linaje de células B y actúa como un potente activador de células B. También se ha demostrado que desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación de las células B. [7]

BAFF es una glicoproteína peptídica de 285 aminoácidos de longitud que sufre glicosilación en el residuo 124. Se expresa como una proteína transmembrana tipo II unida a la membrana [6] en varios tipos de células, incluidos monocitos , células dendríticas y células del estroma de la médula ósea. La forma transmembrana se puede escindir de la membrana, generando un fragmento de proteína soluble. Las concentraciones de estado estacionario de BAFF dependen de las células B y también de la expresión de los receptores de unión a BAFF. [8] BAFF es el ligando natural de tres receptores de factor de necrosis tumoral no convencionales llamados BAFF-R (BR3), TACI (activador transmembrana y modulador de calcio e interactor de ligando de ciclofilina) y BCMA (antígeno de maduración de células B), todos los cuales tienen diferentes afinidades de unión para él. Estos receptores se expresan principalmente en linfocitos B maduros y su expresión varía en función de la maduración de las células B (TACI también se encuentra en un subconjunto de células T y BCMA en células plasmáticas ). BAFF-R está involucrado en la regulación positiva durante el desarrollo de las células B. [9] TACI se une peor ya que su afinidad es mayor para una proteína similar a BAFF, llamada ligando inductor de proliferación (APRIL). BCMA muestra un fenotipo de unión intermedio y funcionará con BAFF o APRIL en diversos grados. La señalización a través de BAFF-R y BCMA estimula a los linfocitos B a experimentar proliferación y contrarrestar la apoptosis . Todos estos ligandos actúan como homotrímeros (es decir, tres de la misma molécula) interactuando con receptores homotriméricos, [10] aunque se sabe que BAFF es activo como hetero- u homotrímero (puede agregarse en 60-mer dependiendo de la estructura primaria de la proteína). [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor activador de células B interactúa con TNFRSF13B , [12] [13] TNFSF13 , [14] TNFRSF13C , [15] [16] y TNFRSF17 . [17] [18]

La interacción entre BAFF y BAFF-R activa las vías de señalización clásicas y no canónicas de NF-κB . Esta interacción desencadena señales esenciales para la formación y el mantenimiento de las células B, por lo que es importante para la supervivencia de las células B. [8]

Producción recombinante

La BLyS humana se ha expresado y purificado en E. coli. La proteína BLyS en las bacterias modificadas genéticamente puede representar hasta el 50 % del contenido proteico total de la bacteria y aún conserva su actividad después de un procedimiento de purificación. [19]

Importancia clínica

Como inmunoestimulante, BAFF (BLyS, TALL-1) es necesario para mantener una inmunidad normal. Un nivel inadecuado de BAFF no activará las células B para que produzcan suficiente inmunoglobulina y provocará inmunodeficiencia.

Un nivel excesivo de BAFF provoca una producción anormalmente alta de anticuerpos, lo que da lugar a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y muchas otras enfermedades autoinmunes. [20] La sobreexpresión de BAFF también se correlaciona con una inmunidad humoral mejorada contra la infección por malaria. [21]

Belimumab (Benlysta) es un anticuerpo monoclonal desarrollado por Human Genome Sciences y GlaxoSmithKline , con un importante aporte de descubrimiento de Cambridge Antibody Technology , que reconoce e inhibe específicamente la actividad biológica del estimulador de linfocitos B (BLyS) y se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. [22]

Se ha encontrado BAFF en biopsias de trasplante renal con rechazo agudo y se correlaciona con la aparición de C4d . [23] Los niveles aumentados de BAFF pueden iniciar inmunidad de células B y células T alorreactivas , por lo tanto, pueden promover el rechazo del aloinjerto. Un nivel más bajo de transcripciones de BAFF (o un nivel más alto de BAFF soluble) muestra un mayor riesgo de producir anticuerpos específicos del donante en los pacientes investigados. Los anticuerpos específicos del donante se unen con alta afinidad al endotelio vascular del injerto y activan el complemento . Este proceso da como resultado la infiltración de neutrófilos , hemorragia , deposición de fibrina y agregación plaquetaria . [24] La focalización de las interacciones BAFF-R puede proporcionar nuevas posibilidades terapéuticas en el trasplante .

Blisibimod , un inhibidor de la proteína de fusión de BAFF, está en desarrollo por Anthera Pharmaceuticals , también principalmente para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. [25]

El BAFF también puede ser un nuevo mediador de la inflamación relacionada con los alimentos. [26] Los niveles más altos de BAFF están presentes en pacientes no atópicos en comparación con los atópicos, y no hay ninguna correlación entre BAFF e IgE, lo que sugiere que BAFF podría estar particularmente involucrado en reacciones no mediadas por IgE. [27] En pacientes con enfermedad celíaca, los niveles séricos de BAFF se reducen después de una dieta sin gluten. [28] La misma reducción podría estar presente en la recientemente definida "sensibilidad al gluten no celíaca" (una reacción al gluten que provoca casi los mismos síntomas de la enfermedad celíaca y podría afectar hasta el 20% de los individuos aparentemente sanos. [29] [30] ) BAFF también es un inductor específico de la resistencia a la insulina y puede ser un fuerte vínculo entre la inflamación y la diabetes o la obesidad. [31] [32] BAFF le da al organismo una especie de señal de peligro y, por lo general, de acuerdo con las teorías evolutivas, cada ser humano responde al peligro activando genes ahorrativos para almacenar grasa y evitar la inanición. BAFF comparte muchas actividades con PAF (factor activador de plaquetas) y ambos son marcadores de reacciones no mediadas por IgE en la reactividad de los alimentos. [27]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000102524 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031497 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Shu HB, Hu WH, Johnson H (mayo de 1999). "TALL-1 es un nuevo miembro de la familia TNF que es regulado a la baja por mitógenos". Journal of Leukocyte Biology . 65 (5): 680–3. doi :10.1002/jlb.65.5.680. PMID  10331498. S2CID  1498303.
  6. ^ ab Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (junio de 1999). "BAFF, un nuevo ligando de la familia del factor de necrosis tumoral, estimula el crecimiento de células B". The Journal of Experimental Medicine . 189 (11): 1747–56. doi :10.1084/jem.189.11.1747. PMC 2193079 . PMID  10359578. 
  7. ^ "Entrez Gene: superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando)".
  8. ^ ab Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (enero de 2012). "Los niveles solubles de BAFF se correlacionan inversamente con el número de células B periféricas y la expresión de receptores de BAFF". Journal of Immunology . 188 (1): 497–503. doi : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID  22124120.
  9. ^ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Soulillou JP, Brouard S (octubre de 2012). "Los niveles de BAFF y BAFF-R están asociados con el riesgo de disfunción del injerto renal a largo plazo y el desarrollo de anticuerpos específicos del donante". American Journal of Transplantation . 12 (10): 2754–62. doi : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID  22883025. S2CID  29060390.
  10. ^ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​R, Arnold E (abril de 2002). "Base estructural del reconocimiento del receptor BLyS". Biología estructural de la naturaleza . 9 (4): 288–92. doi :10.1038/nsb769. PMID  11862220. S2CID  24498929.
  11. ^ Daridon C, Youinou P, Pers JO (febrero de 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: ¿quién es quién?". Autoimmunity Reviews . 7 (4): 267–71. doi :10.1016/j.autrev.2007.05.002. PMID  18295728.
  12. ^ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (julio de 2000). "La identificación de un receptor para BLyS demuestra un papel crucial en la inmunidad humoral". Nature Immunology . 1 (1): 37–41. doi :10.1038/76889. PMID  10881172. S2CID  22957179.
  13. ^ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (julio de 2000). "TACI es un receptor que interactúa con TRAF para TALL-1, un miembro de la familia del factor de necrosis tumoral involucrado en la regulación de las células B". The Journal of Experimental Medicine . 192 (1): 137–43. doi :10.1084/jem.192.1.137. PMC 1887716 . PMID  10880535. 
  14. ^ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (octubre de 2002). "BLyS y APRIL forman heterotrímeros biológicamente activos que se expresan en pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas de base inmunitaria". Journal of Immunology . 169 (8): 4314–21. doi : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363.
  15. ^ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (septiembre de 2001). "BAFF-R, un receptor de TNF recientemente identificado que interactúa específicamente con BAFF". Science . 293 (5537): 2108–11. Bibcode :2001Sci...293.2108T. doi : 10.1126/science.1061965 . PMID  11509692. S2CID  42673198.
  16. ^ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (octubre de 2001). "Identificación de un nuevo receptor para el estimulador de linfocitos B que está mutado en una cepa de ratón con deficiencia grave de células B". Current Biology . 11 (19): 1547–52. Bibcode :2001CBio...11.1547Y. doi : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325. S2CID  13925100.
  17. ^ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (mayo de 2003). "La unión ligando-receptor revelada por el miembro de la familia TNF TALL-1". Nature . 423 (6935): 49–56. Bibcode :2003Natur.423...49L. doi : 10.1038/nature01543 . PMID  12721620. S2CID  4373708.
  18. ^ Shu HB, Johnson H (agosto de 2000). "La proteína de maduración de células B es un receptor para el miembro de la familia del factor de necrosis tumoral TALL-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (16): 9156–61. Bibcode :2000PNAS...97.9156S. doi : 10.1073/pnas.160213497 . PMC 16838 . PMID  10908663. 
  19. ^ Tian RY, Han W, Yu Y, Chen Y, Yu GS, Yang SL, Gong Y (diciembre de 2003). "[La inmunopotenciación del péptido C-terminal estimulador de linfocitos B humanos]". Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 35 (12): 1128–32. PMID  14673506.
  20. ^ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (abril de 2017). "Sobreexpresión de la citocina BAFF y riesgo de autoinmunidad". The New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615–1626. doi :10.1056/nejmoa1610528. PMC 5605835 . PMID  28445677. 
  21. ^ Korn T, Oukka M (abril de 2017). "Una asociación desconcertante entre la resistencia a la malaria y el riesgo de esclerosis múltiple". The New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680–1681. doi :10.1056/nejme1700720. PMC 6342012 . PMID  28445672. 
  22. ^ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jiménez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (febrero de 2011). "Eficacia y seguridad de belimumab en pacientes con lupus eritematoso sistémico activo: un ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo". Lanceta . 377 (9767): 721–31. doi :10.1016/S0140-6736(10)61354-2. PMID  21296403. S2CID  28952240.
  23. ^ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (agosto de 2013). "El BAFF soluble pretrasplante elevado se asocia con un mayor riesgo de rechazo agudo mediado por anticuerpos". Trasplante . 96 (4): 413–20. doi :10.1097/TP.0b013e318298dd65. PMC 4170143 . PMID  23842189. 
  24. ^ Wasowska BA (julio de 2010). "Mecanismos implicados en el rechazo de aloinjertos mediado por anticuerpos y complemento". Investigación inmunológica . 47 (1–3): 25–44. doi :10.1007/s12026-009-8136-3. PMC 2892186. PMID  20135240 . 
  25. ^ ClinicalTrials.gov. "Ensayo PEARL-SC: un estudio de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración de 623 en sujetos con lupus eritematoso sistémico". Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos . Consultado el 15 de julio de 2011 .
  26. ^ Lied GA, Berstad A (enero de 2011). "Aspectos funcionales y clínicos del factor activador de células B (BAFF): una revisión narrativa". Revista escandinava de inmunología . 73 (1): 1–7. doi : 10.1111/j.1365-3083.2010.02470.x . PMID  21128997.
  27. ^ ab Büchler JR, Cano MN (enero de 1986). "Ventrículo derecho de doble salida y aorta izquierda. Una asociación no descrita previamente con cor triatriatum y doble cámara ventricular derecha". Revista japonesa del corazón . 27 (1): 117–22. doi : 10.1186/2045-7022-3-S3-O5 . PMC 3723786 . PMID  3723786. 
  28. ^ Fabris M, Visentini D, De Re V, Picierno A, Maieron R, Cannizzaro R, Villalta D, Curcio F, De Vita S, Tonutti E (diciembre de 2007). "Factor activador de células B elevado de la familia del factor de necrosis tumoral en la enfermedad celíaca". Revista escandinava de gastroenterología . 42 (12): 1434–9. doi :10.1080/00365520701452225. PMID  17852877. S2CID  44676344.
  29. ^ Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PH, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders DS, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A (febrero de 2012). "Espectro de trastornos relacionados con el gluten: consenso sobre nueva nomenclatura y clasificación". BMC Medicine . 10 : 13. doi : 10.1186/1741-7015-10-13 . PMC 3292448 . PMID  22313950. 
  30. ^ Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS (noviembre de 2012). "¿Existe sensibilidad al gluten en ausencia de enfermedad celíaca?". BMJ . 345 : e7907. doi :10.1136/bmj.e7907. PMID  23204002. S2CID  206896710.
  31. ^ Kim YH, Choi BH, Cheon HG, Do MS (marzo de 2009). "El factor de activación de células B (BAFF) es una nueva adipocina que vincula la obesidad y la inflamación". Medicina experimental y molecular . 41 (3): 208–16. doi :10.3858/emm.2009.41.3.024. PMC 2679246. PMID  19293640 . 
  32. ^ Hamada M, Abe M, Miyake T, Kawasaki K, Tada F, Furukawa S, Matsuura B, Hiasa Y, Onji M (octubre de 2011). "El factor activador de células B controla la producción de adipocinas e induce resistencia a la insulina". Obesidad . 19 (10): 1915–22. doi : 10.1038/oby.2011.165 . PMID  21701571.

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