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Axitinib

Axitinib , comercializado bajo la marca Inlyta , es un inhibidor de la tirosina quinasa de moléculas pequeñas desarrollado por Pfizer . Se ha demostrado que inhibe significativamente el crecimiento del cáncer de mama en modelos animales ( xenoinjerto ) [4] y ha mostrado respuestas parciales en ensayos clínicos con carcinoma de células renales (CCR) [5] y varios otros tipos de tumores. [6]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para tratar el carcinoma de células renales después de mostrar un aumento modesto en la supervivencia libre de progresión , [7] aunque ha habido informes de efectos adversos fatales. [8]

Usos médicos

Carcinoma de células renales

Ha recibido la aprobación para su uso como tratamiento del carcinoma de células renales por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) (enero de 2012), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (septiembre de 2012), la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) (septiembre de 2012) y la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (TGA) (julio de 2012). [1] [9] [10] [11]

Ensayos clínicos

Un ensayo clínico de fase II mostró una buena respuesta a la quimioterapia combinada con gemcitabina para el cáncer de páncreas avanzado . [12] Sin embargo, Pfizer informó el 30 de enero de 2009 que los ensayos clínicos de fase III del fármaco cuando se utiliza en combinación con gemcitabina no mostraron evidencia de mejores tasas de supervivencia en comparación con los tratamientos que utilizan gemcitabina sola para el cáncer de páncreas avanzado y detuvo el ensayo. [13]

En 2010, un ensayo de fase III para carcinoma de células renales metastásico (mRCC) previamente tratado mostró una supervivencia libre de progresión significativamente extendida en comparación con sorafenib . [14] En diciembre de 2011, el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) votó por unanimidad para recomendar que la FDA de EE. UU. apruebe axitinib para el tratamiento de segunda línea de pacientes con carcinoma de células renales (RCC) avanzado, basándose en los resultados del ensayo de fase III que compara axitinib y sorafenib. [15]

También se ha estudiado en combinación con el inhibidor de ALK1 dalantercept. [16]

Un estudio publicado en 2015 [17] demostró que el axitinib inhibe eficazmente un gen mutado ( BCR-ABL1 [T315I]) que es común en las leucemias mieloides crónicas y las leucemias linfoblásticas agudas en adultos que se han vuelto resistentes a otros inhibidores de la tirosina quinasa como el imatinib . Este es uno de los primeros ejemplos de una nueva indicación para un fármaco existente que se descubre mediante el análisis de fármacos conocidos utilizando las propias células de un paciente.

Efectos adversos

Diarrea, hipertensión, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome mano-pie , disminución de peso, vómitos, astenia y estreñimiento son los efectos secundarios más comunes que ocurren en más del 20% de los pacientes. [18]

Interacciones

Se debe evitar la coadministración con inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 / CYP3A5 siempre que sea posible, ya que pueden aumentar o reducir la exposición plasmática de axitinib, respectivamente. [19]

Mecanismo de acción

Se cree que su mecanismo de acción principal es la inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1-3, c-KIT y PDGFR , lo que, a su vez, le permite inhibir la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos por los tumores). [20]

También se propuso que podría actuar induciendo la autofagia , como otros inhibidores de la tirosina quinasa, como el sorafenib . [21]

También se ha demostrado [17] que se une (en una conformación diferente de la unión del VEGF) a la proteína de fusión BCR-ABL , inhibiendo específicamente la isoforma mutante T315I resistente al fármaco.

Farmacocinética

Sociedad y cultura

Estatus legal

En julio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Axitinib Accord, destinado al tratamiento de adultos con carcinoma de células renales. [22] El solicitante de este medicamento es Accord Healthcare SLU [22]

Nombres de marca

En la Unión Europea, se vende bajo la marca Inlyta. [2]

Referencias

  1. ^ ab "Comprimido recubierto con película de Inlyta-axitinib". DailyMed . Pfizer Inc . Consultado el 25 de enero de 2014 .
  2. ^ ab "Inlyta EPAR". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 3 de septiembre de 2012. Consultado el 6 de agosto de 2024 .
  3. ^ abcdef "Inlyta (axitinib): dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 25 de enero de 2014 .
  4. ^ Wilmes LJ, Pallavicini MG, Fleming LM, Gibbs J, Wang D, Li KL, et al. (abril de 2007). "AG-013736, un nuevo inhibidor de las tirosina quinasas del receptor VEGF, inhibe el crecimiento del cáncer de mama y disminuye la permeabilidad vascular detectada mediante resonancia magnética con contraste dinámico". Imágenes por resonancia magnética . 25 (3): 319–327. doi :10.1016/j.mri.2006.09.041. PMID  17371720.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  5. ^ Rini B, Rixe O, Bukowski R, Michaelson MD, Wilding G, Hudes G, et al. (junio de 2005). "AG-013736, un inhibidor del receptor de tirosina quinasa multidiana, demuestra actividad antitumoral en un estudio de fase 2 del cáncer de células renales metastásico refractario a las citocinas (RCC)". Actas de la reunión anual de la ASCO, Journal of Clinical Oncology . 23 (16S): 4509. Archivado desde el original el 26 de enero de 2014.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  6. ^ Rugo HS, Herbst RS, Liu G, Park JW, Kies MS, Steinfeldt HM, et al. (agosto de 2005). "Ensayo de fase I del agente antiangiogénico oral AG-013736 en pacientes con tumores sólidos avanzados: resultados farmacocinéticos y clínicos". Journal of Clinical Oncology . 23 (24): 5474–5483. doi : 10.1200/JCO.2005.04.192 . PMID  16027439.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  7. ^ "La FDA aprueba Inlyta para el carcinoma avanzado de células renales". Drugs.com . 27 de enero de 2012.
  8. ^ Fauber J, Chu E (27 de octubre de 2014). "La pendiente resbaladiza: ¿es un criterio de valoración sustituto una prueba de eficacia?". MedPage Today .
  9. ^ "Inlyta : EPAR - Información del producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Pfizer Ltd. 17 de diciembre de 2013. Archivado desde el original (PDF) el 5 de julio de 2018 . Consultado el 25 de enero de 2014 .
  10. ^ "Comprimidos recubiertos con película de Inlyta 1 mg 3 mg, 5 mg y 7 mg - Resumen de las características del producto (RCP)". Compendio electrónico de medicamentos . Pfizer Limited. 5 de diciembre de 2013. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2014. Consultado el 25 de enero de 2014 .
  11. ^ "INFORMACIÓN DEL PRODUCTO INLYTA (axitinib)" (PDF) . TGA eBusiness Services . Pfizer Australia Pty Ltd. 5 de julio de 2013 . Consultado el 25 de enero de 2014 .
  12. ^ Spano JP, Chodkiewicz C, Maurel J, Wong R, Wasan H, Barone C, et al. (junio de 2008). "Eficacia de gemcitabina más axitinib en comparación con gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas avanzado: un estudio de fase II aleatorizado y abierto". Lancet . 371 (9630): 2101–2108. doi :10.1016/S0140-6736(08)60661-3. PMID  18514303. S2CID  11062859.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  13. ^ "Fracasa el fármaco de Pfizer contra el cáncer de páncreas y se suspende el ensayo". Reuters. 30 de enero de 2009.
  14. ^ "El ensayo de fase III de Pfizer en el carcinoma renal metastásico arroja resultados positivos". 19 de noviembre de 2010. Archivado desde el original el 20 de febrero de 2018. Consultado el 26 de noviembre de 2010 .
  15. ^ "ODAC apoya unánimemente el uso de axitinib para el carcinoma de células renales". 7 de diciembre de 2011.
  16. ^ "ALK1/VEGF Combo Active in Advanced RCC. Jan 2017". Archivado desde el original el 2 de febrero de 2017 . Consultado el 28 de enero de 2017 .
  17. ^ ab Pemovska T, Johnson E, Kontro M, Repasky GA, Chen J, Wells P, et al. (marzo de 2015). "Axitinib inhibe eficazmente BCR-ABL1(T315I) con una conformación de unión distinta". Nature . 519 (7541): 102–105. Bibcode :2015Natur.519..102P. doi :10.1038/nature14119. PMID  25686603. S2CID  4389086.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  18. ^ "Información de prescripción de la FDA" (PDF) . 30 de enero de 2012.
  19. ^ "Información de prescripción de la FDA" (PDF) . 7 de febrero de 2024.
  20. ^ Escudier B, Gore M (2011). "Axitinib para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico". Drugs in R&D . 11 (2): 113–126. doi :10.2165/11591240-000000000-00000. PMC 3585900 . PMID  21679004. 
  21. ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (enero de 2014). "Detección de inhibidores de quinasas dirigidos a BRAF para regular la autofagia en función de las vías de las quinasas". Molecular Medicine Reports . 9 (1): 83–90. doi : 10.3892/mmr.2013.1781 . PMID  24213221.
  22. ^ ab "Axitinib Accord EPAR". Agencia Europea de Medicamentos . 25 de julio de 2024 . Consultado el 27 de julio de 2024 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.