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Aromatasa

La aromatasa ( EC 1.14.14.14), también llamada estrógeno sintetasa o estrógeno sintasa , es una enzima responsable de un paso clave en la biosíntesis de estrógenos . Es CYP19A1 , un miembro de la superfamilia del citocromo P450 , que son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en la esteroidogénesis . En particular, la aromatasa es responsable de la aromatización de los andrógenos en estrógenos . La enzima aromatasa se puede encontrar en muchos tejidos, incluyendo las gónadas ( células de la granulosa ), el cerebro , el tejido adiposo , la placenta , los vasos sanguíneos , la piel y los huesos , así como en el tejido de la endometriosis , los fibromas uterinos , el cáncer de mama y el cáncer de endometrio . [ cita requerida ] Es un factor importante en el desarrollo sexual .

Función

La aromatasa se localiza en el retículo endoplasmático , donde está regulada por promotores específicos de tejido que a su vez están controlados por hormonas , citocinas y otros factores. Cataliza los últimos pasos de la biosíntesis de estrógenos a partir de andrógenos (específicamente, transforma la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol ). Estos pasos incluyen tres hidroxilaciones sucesivas del grupo 19-metil de los andrógenos, seguidas de la eliminación simultánea del grupo metilo como formato y la aromatización del anillo A.

Androstenediona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + Estrona + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +
Testosterona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +

Expresión

La aromatasa se expresa en las gónadas , la placenta , el cerebro , el tejido adiposo , los huesos y otros tejidos . [ cita requerida ] Es casi indetectable en el hígado humano adulto . [6]

Genómica

El gen expresa dos variantes de transcripción. [7] En los seres humanos, el gen CYP19, ubicado en el cromosoma 15q 21.1, codifica la aromatasa. [8] El gen tiene nueve exones codificantes y varios primeros exones alternativos no codificantes que regulan la expresión específica del tejido. [9]

El CYP19 está presente en un cordado de divergencia temprana , el anfioxo cefalocordado (la lanceolada de Florida , Branchiostoma floridae ), pero no en el tunicado de divergencia anterior Ciona intestinalis . Por lo tanto, el gen de la aromatasa evolucionó temprano en la evolución de los cordados y no parece estar presente en invertebrados no cordados (por ejemplo , insectos , moluscos , equinodermos , esponjas , corales ). Sin embargo, los estrógenos pueden sintetizarse en algunos de estos organismos, a través de otras vías desconocidas.

Actividad

La actividad de la aromatasa aumenta con la edad , la obesidad , la insulina , las gonadotropinas y el alcohol . [10] También parece aumentar en ciertos tejidos locales dependientes de estrógenos junto al tejido mamario, el cáncer de endometrio , la endometriosis y los fibromas uterinos . [10]

La actividad de la aromatasa disminuye o se antagoniza por la prolactina , la hormona antimülleriana y el glifosato . [10]

Papel en la determinación del sexo

La aromatasa generalmente está muy presente durante la diferenciación de los ovarios. [11] [12] También es susceptible a las influencias ambientales, particularmente la temperatura. En especies con determinación sexual dependiente de la temperatura , la aromatasa se expresa en mayores cantidades a temperaturas que producen descendencia femenina. [11] A pesar del hecho de que los datos sugieren que la temperatura controla las cantidades de aromatasa, otros estudios han demostrado que la aromatasa puede superar los efectos de la temperatura: si se expone a más aromatasa a una temperatura productora de machos, el organismo se desarrollará femenino y, a la inversa, si se expone a menos aromatasa a temperaturas productoras de hembras, el organismo se desarrollará masculino (ver inversión sexual ). [11] En organismos que se desarrollan a través de la determinación sexual genética, la temperatura no afecta la expresión y función de la aromatasa, lo que sugiere que la aromatasa es la molécula objetivo para la temperatura durante la TSD [11] (para desafíos a este argumento, ver determinación sexual dependiente de la temperatura ). Varía de una especie a otra si es la proteína aromatasa la que tiene una actividad diferente a diferentes temperaturas o si la cantidad de transcripción experimentada por el gen de la aromatasa es lo que es sensible a la temperatura, pero en cualquier caso, se observa un desarrollo diferencial a diferentes temperaturas. [13]

Papel en la neuroprotección

La aromatasa en el cerebro generalmente solo se expresa en neuronas . Sin embargo, después de una lesión cerebral penetrante en ratones y pinzones cebra , se ha demostrado que se expresa en astrocitos . [14] También se ha demostrado que disminuye la apoptosis después de una lesión cerebral en pinzones cebra. [15] Se cree que esto se debe a las acciones neuroprotectoras de los estrógenos, incluido el estradiol. Las investigaciones han descubierto que dos citocinas proinflamatorias , la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6), son responsables de la inducción de la expresión de la aromatasa en los astrocitos después de una lesión cerebral penetrante en el pinzón cebra. [16]

Trastornos

Síndrome de exceso de aromatasa

Varios investigadores han informado sobre un síndrome bastante raro de actividad excesiva de la aromatasa. En los niños, produce ginecomastia y, en las niñas, pubertad precoz y gigantomastia . En ambos sexos, el cierre epifisario temprano conduce a una estatura baja. Esta afección se debe a mutaciones en el gen CYP19A1 que codifica la aromatasa. [17] Se hereda de forma autosómica dominante. [18] Se ha sugerido que el faraón Akenatón y otros miembros de su familia pueden haber tenido este trastorno, [19] pero pruebas genéticas más recientes sugieren lo contrario. [20] Es una de las causas de la pubertad precoz familiar, una afección descrita por primera vez en 1937. [21]

Síndrome de deficiencia de aromatasa

Este síndrome se debe a una mutación del gen CYP19 y se hereda de forma autosómica recesiva . La acumulación de andrógenos durante el embarazo puede provocar la virilización de la mujer al nacer (los varones no se ven afectados). Las mujeres presentarán amenorrea primaria . Los individuos de ambos sexos serán altos, ya que la falta de estrógenos no cierra las líneas epifisarias.

Inhibición de la aromatasa

La inhibición de la aromatasa puede causar hipoestrogenismo (niveles bajos de estrógeno). Se ha descubierto que los siguientes productos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa.

Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos (variedad de botón blanco: Agaricus bisporus ) inhiben la aromatasa in vitro . [32]

Inhibidores farmacéuticos de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa , que detienen la producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas , se han vuelto útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama cuya lesión resultó ser positiva para el receptor de estrógeno . [33] Los inhibidores que se encuentran en uso clínico actual incluyen anastrozol , exemestano y letrozol . Los inhibidores de la aromatasa también están comenzando a prescribirse a hombres en terapia de reemplazo de testosterona como una forma de evitar que los niveles de estrógeno se disparen una vez que se introducen dosis de testosterona en sus sistemas.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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