Aprepitant , que se vende bajo la marca Emend , entre otras, es un medicamento que se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios . [5] Se puede utilizar junto con ondansetrón y dexametasona . [5] Se toma por vía oral [5] o se administra mediante inyección intravenosa. [3]
Los efectos secundarios comunes incluyen cansancio, pérdida de apetito, diarrea, dolor abdominal, hipo, picazón, neumonía y cambios en la presión arterial. [5] Otros efectos secundarios graves pueden incluir anafilaxia . [5] Si bien el uso durante el embarazo no parece ser dañino, dicho uso no ha sido bien estudiado. [6] Aprepitant pertenece a la clase de medicamentos antagonistas del receptor de neuroquinina-1 . [5] Funciona al bloquear la sustancia P para que no se adhiera a los receptores NK1 . [4]
El aprepitant fue aprobado para uso médico en la Unión Europea y los Estados Unidos en 2003. [5] [4] Es fabricado por Merck & Co. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] [8]
El aprepitant se utiliza para prevenir las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia y para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios . [5] Se puede utilizar junto con ondansetrón y dexametasona . [5]
El aprepitant se clasifica como un antagonista de NK 1 porque bloquea las señales emitidas por los receptores NK 1. Esto, por lo tanto, disminuye la probabilidad de vómitos en los pacientes.
El NK 1 es un receptor acoplado a la proteína G ubicado en el sistema nervioso central y periférico. Este receptor tiene un ligando dominante conocido como Sustancia P (SP). La SP es un neuropéptido , compuesto por 11 aminoácidos, que envía impulsos y mensajes desde el cerebro. Se encuentra en altas concentraciones en el centro del vómito del cerebro y, cuando se activa, da lugar a un reflejo del vómito. Además de esto, también juega un papel clave en la transmisión de los impulsos de dolor desde los receptores periféricos al sistema nervioso central.
Se ha demostrado que el aprepitant inhibe tanto la emesis aguda como la tardía inducida por fármacos quimioterapéuticos citotóxicos al bloquear la acción de la sustancia P sobre los receptores de las neuronas del cerebro. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que el aprepitant puede atravesar la barrera hematoencefálica y unirse a los receptores NK 1 en el cerebro humano. [9] También se ha demostrado que aumenta la actividad de los antagonistas del receptor 5-HT3 ondansetrón y el corticosteroide dexametasona , que también se utilizan para prevenir las náuseas y los vómitos causados por la quimioterapia. [10]
Antes de realizar pruebas clínicas, se debe caracterizar una nueva clase de agente terapéutico en términos de estudios preclínicos de metabolismo y excreción. Se ha encontrado que la biodisponibilidad promedio es de alrededor del 60-65%. Aprepitant se metaboliza principalmente por CYP3A4 con un metabolismo menor por CYP1A2 y CYP2C19. Se han identificado siete metabolitos de aprepitant, que son solo débilmente activos, en el plasma humano. Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que se metabolizan a través de CYP3A4. Se ha demostrado una interacción específica con oxicodona , donde aprepitant aumentó la eficacia y empeoró los efectos secundarios de la oxicodona; sin embargo, no está claro si esto se debe a la inhibición de CYP3A4 o a su acción antagonista de NK-1. [11] Tras la administración intravenosa de un profármaco de aprepitant marcado con 14 C (L-758298), que se convierte rápidamente y por completo en aprepitant, aproximadamente el 57% de la radiactividad total se excreta en la orina y el 45% en las heces. Ninguna sustancia inalterada se excreta en la orina. [12]
El aprepitant está formado por un núcleo de morfolina con dos sustituyentes unidos a carbonos adyacentes del anillo . Estos grupos sustituyentes son el 1-feniletanol trifluorometilado y el grupo fluorofenilo. El aprepitant también tiene un tercer sustituyente (triazolinona), que está unido al nitrógeno del anillo de morfolina . Tiene tres centros quirales muy próximos entre sí, que se combinan para producir una disposición aminoacetal . Su fórmula empírica es C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 .
Poco después de que Merck iniciara una investigación para reducir la gravedad y la probabilidad de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, los investigadores descubrieron que el aprepitant es eficaz en la prevención. Los investigadores trabajaron en la elaboración de un proceso para crear aprepitant y en un corto período de tiempo dieron con una síntesis eficaz de la sustancia. Esta síntesis original se consideró viable y demostró ser un paso crucial para lograr la comercialización; sin embargo, Merck decidió que el proceso no era ambientalmente sostenible. Esto se debió a que la síntesis original requería seis pasos, muchos de los cuales necesitaban productos químicos peligrosos como cianuro de sodio , dimetiltitanoceno y amoníaco gaseoso. Además de esto, para que el proceso fuera eficaz se necesitaban temperaturas criogénicas para algunos de los pasos y otros pasos producían subproductos peligrosos como el metano. [13] Las preocupaciones ambientales de la síntesis de aprepitant llegaron a ser tan grandes que el equipo de investigación de Merck decidió retirar el fármaco de los ensayos clínicos e intentar crear una síntesis diferente de aprepitant. [14]
La apuesta de retirar el fármaco de los ensayos clínicos resultó un éxito cuando, poco después, el equipo de investigadores de Merck ideó una síntesis alternativa y más respetuosa con el medio ambiente del aprepitant. El nuevo proceso funciona fusionando cuatro compuestos de tamaño y complejidad similares. Por tanto, se trata de un proceso mucho más sencillo y requiere sólo tres pasos, la mitad de los que se necesitaban en la síntesis original.
El nuevo proceso comienza uniendo el etanol fenil trifluorometilado enantiopuro a un precursor morfolino racémico. Esto da como resultado que el isómero deseado cristalice en la parte superior de la solución y que el isómero no deseado permanezca en la solución. El isómero no deseado se convierte luego en el isómero deseado a través de una transformación asimétrica inducida por la cristalización. Al final de este paso se forma una amina secundaria , la base del fármaco.
El segundo paso implica la unión del grupo fluorofenilo al anillo de morfolina. Una vez que se ha logrado esto, se puede iniciar el tercer y último paso. Este paso implica la adición de una cadena lateral de triazolinona al anillo. Una vez que se ha completado con éxito este paso, se ha producido una molécula estable de aprepitant. [15]
Esta ruta más simplificada produce alrededor de un 76% más de aprepitant que el proceso original y reduce el costo operativo en una cantidad significativa. Además, el nuevo proceso también reduce la cantidad de solvente y reactivos necesarios en aproximadamente un 80% y permite ahorrar aproximadamente 340.000 litros por tonelada de aprepitant producida. [14]
Las mejoras en el proceso de síntesis también han disminuido el detrimento a largo plazo del medio ambiente natural asociado con el procedimiento original, debido a la eliminación del uso de varios productos químicos peligrosos.
Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2003. [16] En 2008, fosaprepitant , una forma intravenosa de aprepitant, fue aprobado en los Estados Unidos.
Los planes para desarrollar aprepitant como antidepresivo han sido retirados. [17] Posteriormente, otros ensayos con antagonistas del receptor NK 1 , casopitant y orvepitant , han mostrado resultados prometedores. [18] [19] [20]
Más allá de las sugerencias de que la ocupación del receptor PET no debe usarse rutinariamente para limitar la dosificación para nuevas indicaciones médicas para esta clase, [21] o que podría requerirse una ocupación del receptor humano > 99% para efectos psicofarmacológicos u otros efectos terapéuticos consistentes, [20] podría ser necesario un análisis científico crítico y un debate de los datos anteriores para permitir que aprepitant, y la clase de antagonistas de NK 1 en su conjunto, cumplan con las utilidades preclínicas previstas más allá de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (es decir, para otros trastornos psiquiátricos, adicciones, dolor neuropático, migraña, osteoartritis, vejiga hiperactiva, enfermedad inflamatoria intestinal y otros trastornos con componentes inflamatorios o inmunológicos sospechosos. Sin embargo, la mayoría de los datos siguen siendo confidenciales y, por lo tanto, las revisiones sobre el potencial clínico expandido para medicamentos como aprepitant varían de optimistas [22] a pobres. [23]
Se ha identificado que el aprepitant tiene un gran potencial en el tratamiento de episodios prolongados de vómitos en personas con síndrome de hiperémesis cannabinoide . [24] Este síndrome se caracteriza por náuseas , vómitos cíclicos y dolor abdominal tipo calambres resultantes del consumo prolongado y frecuente de cannabis .
Los antieméticos estándar de primera línea, como el ondansetrón y la proclorperazina, suelen ser ineficaces para tratar el síndrome de hiperémesis cannabinoide. [25]
