stringtranslate.com

Apolipoproteína C-III

La apolipoproteína C-III también conocida como apo-CIII , y apolipoproteína C3 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen APOC3 . La apo-CIII es secretada tanto por el hígado como por el intestino delgado y se encuentra en las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como los quilomicrones , las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y el colesterol remanente . [3]

Estructura

ApoC-III es una proteína relativamente pequeña que contiene 79 aminoácidos que pueden glicosilarse en treonina -74. [4] Las glicoformas más abundantes se caracterizan por una galactosa disacárido ligada a O unida a N-acetilgalactosamina (Gal-GalNAc), modificada adicionalmente con hasta 2 residuos de ácido siálico . Las glicoformas menos abundantes se caracterizan por restos de glucano más complejos y fucosilados . [5]

Función

APOC3 inhibe la lipoproteína lipasa y la lipasa hepática ; se cree que inhibe la absorción hepática [6] de partículas ricas en triglicéridos . Los genes APOA1 , APOC3 y APOA4 están estrechamente relacionados tanto en el genoma humano como en el de rata . Los genes AI y A-IV se transcriben de la misma cadena, mientras que los genes A-1 y C-III se transcriben de forma convergente. Un aumento de los niveles de apoC-III induce el desarrollo de hipertrigliceridemia . Evidencias recientes sugieren un papel intracelular de Apo-CIII en la promoción del ensamblaje y secreción de partículas VLDL ricas en triglicéridos de células hepáticas en condiciones ricas en lípidos. [7] Sin embargo, se ha demostrado que dos mutaciones puntuales que ocurren naturalmente en la secuencia codificante de apoC3 humana, a saber, Ala23Thr y Lys58Glu, suprimen el ensamblaje intracelular y la secreción de partículas VLDL ricas en triglicéridos de las células hepáticas. [8] [9]

Significación clínica

"La sobreexpresión de Apo-CIII en humanos contribuye a la aterosclerosis" . [3] Se han descubierto dos nuevos haplotipos de susceptibilidad (específicamente, P2-S2-X1 y P1-S2-X1) en el grupo de genes ApoAI-CIII-AIV en el cromosoma 11q 23; estos confieren un riesgo aproximadamente tres veces mayor de enfermedad coronaria en pacientes normales [10], así como en diabetes mellitus sin insulina . [11] En personas con diabetes tipo 2 , la Apo-CIII plasmática elevada se asocia con triglicéridos plasmáticos más altos y una mayor calcificación de la arteria coronaria (una medida de aterosclerosis subclínica ). [12]

Apo-CIII retrasa el catabolismo de partículas ricas en triglicéridos. Las partículas de colesterol HDL que contienen Apo-CIII se asocian con un mayor riesgo, en lugar de una disminución, de enfermedad coronaria. [13]

Las elevaciones de Apo-CIII asociadas con polimorfismos de un solo nucleótido encontrados en estudios de variación genética pueden predisponer a los pacientes a la enfermedad del hígado graso no alcohólico , [14] aunque la asociación ha sido cuestionada [15] y puede ser específica de ciertas etnias [16] [ 17] o a personas sin obesidad central . [18]

Mapa de ruta interactivo

Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".

Apolipoproteína CIII y HDL

La apolipoproteína CIII también se encuentra en las partículas de HDL. La formación de HDL que contiene APOCIII no es una cuestión de simple unión de APOCII a partículas de HDL preexistentes, sino que requiere que el lípido transporte ABCA1 de una manera similar a las HDL que contienen APOA1. [19] La acumulación de APOCIII en HDL es importante para el mantenimiento de la homeostasis de los triglicéridos plasmáticos, ya que previene una cantidad excesiva de APOCIII en VLDL y otras lipoproteínas ricas en triglicéridos, previniendo así la inhibición de LpL mediada por APOCIII y la posterior hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos. Esto puede explicar la hipertrigliceridemia asociada con la deficiencia de ABCA1 en pacientes con enfermedad de Tánger.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000110245 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ ab Khetarpal SA, Zeng X, Millar JS, Vitali C, Somasundara AVH, Zanoni P, Landro JA, Barucci N, Zavadoski WJ, Sun Z, de Haard H, Toth IV, Peloso GM, Natarajan P, Cuchel M, Lund- Katz S, Phillips MC, Tall AR, Kathiresan S, DaSilva-Jardine P, Yates NA, Rader D (2017). "Una variante sin sentido de APOC3 humano y un anticuerpo monoclonal aceleran la eliminación de apoC-III y reducen los niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos". Medicina de la Naturaleza . 23 (9): 1086-1094. doi :10.1038/nm.4390. PMC 5669375 . PMID  28825717. 
  4. ^ Vaith P, Assmann G, Uhlenbruck G (junio de 1978). "Caracterización de la cadena lateral de oligosacárido de la apolipoproteína C-III a partir de lipoproteínas de muy baja densidad del plasma humano". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 541 (2): 234–40. doi :10.1016/0304-4165(78)90396-3. PMID  208636.
  5. ^ Nicolardi S, van der Burgt YE, Dragan I, Hensbergen PJ, Deelder AM (mayo de 2013). "Identificación de nuevas glicoformas de apolipoproteína-CIII con espectrometría de masas MALDI-FTICR de sueros humanos de resolución ultraalta". Revista de investigación del proteoma . 12 (5): 2260–68. doi :10.1021/pr400136p. PMID  23527852. S2CID  19296928.
  6. ^ Mendivil CO, Zheng C, Furtado J, Lel J, Sacks FM (febrero de 2010). "Metabolismo de lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteínas de baja densidad que contienen apolipoproteína C-III y no otras apolipoproteínas pequeñas". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 30 (2): 239–45. doi :10.1161/ATVBAHA.109.197830. PMC 2818784 . PMID  19910636. 
  7. ^ Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Links PH, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Parks RJ, Wang Y, Yao Z (enero de 2010). "La expresión de la apolipoproteína C-III en células McA-RH7777 mejora el ensamblaje y la secreción de VLDL en condiciones ricas en lípidos". Revista de investigación de lípidos . 51 (1): 150-161. doi : 10.1194/M900346-JLR200 . PMC 2789775 . PMID  19622837. 
  8. ^ Sundaram M, Zhong S, Bou Khalil M, Zhou H, Jiang ZG, Zhao Y, Iqbal J, Hussain MM, Figeys D, Wang Y, Yao Z (junio de 2010). "Análisis funcional de la mutación sin sentido APOC3 Ala23Thr asociada con hipotrigliceridemia humana". Revista de investigación de lípidos . 51 (6): 1524-1534. doi : 10.1194/jlr.M005108 . PMC 3035516 . PMID  20097930. 
  9. ^ Qin W, Sundaram M, Wang Y, Zhou H, Zhong S, Chang CC, Manhas S, Yao EF, Parks RJ, McFie PJ, Stone SJ, Jiang ZG, Wang C, Figeys D, Jia W, Yao Z (agosto 2011). "La mutación sin sentido en APOC3 dentro del dominio de unión a lípidos C-terminal de la ApoC-III humana da como resultado un ensamblaje y secreción deficientes de lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triacilgliceroles: evidencia de que ApoC-III desempeña un papel importante en la formación de precursores de lípidos dentro del luz microsomal". La Revista de Química Biológica . 286 (31): 27769–27780. doi : 10.1074/jbc.M110.203679 . PMC 3149367 . PMID  21676879. 
  10. ^ Singh P, Singh M, Kaur TP, Grewal SS (noviembre de 2008). "Un nuevo haplotipo en la región del gen ApoAI-CIII-AIV es perjudicial para los indios del noroeste con enfermedad coronaria". Revista Internacional de Cardiología . 130 (3): e93–5. doi :10.1016/j.ijcard.2007.07.029. PMID  17825930.
  11. ^ Singh P, Singh M, Gaur S, Kaur T (junio de 2007). "El grupo de genes ApoAI-CIII-AIV y su relación con los niveles de lípidos en la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad coronaria: determinación de un nuevo haplotipo susceptible". Investigación sobre diabetes y enfermedades vasculares . 4 (2): 124–29. doi :10.3132/dvdr.2007.030. PMID  17654446. S2CID  23793589.Icono de acceso abierto
  12. ^ Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV, Qasim A, Rader DJ, Reilly MP (2015). "Niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III, triglicéridos y calcificación de la arteria coronaria en diabéticos tipo 2". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 35 (8): 1880–1888. doi :10.1161/ATVBAHA.115.305415. PMC 4556282 . PMID  26069232. 
  13. ^ Sacos FM, Zheng C, Cohn JS (2011). "Complejidades del metabolismo de la apolipoproteína C-III plasmática". Revista de investigación de lípidos . 52 (6): 1067-1070. doi : 10.1194/jlr.E015701 . PMC 3090227 . PMID  21421846. 
  14. ^ Petersen RF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM, Dzjura J, Lifton RP, Shulman GI (2010). "Variantes del gen de la apoliproteína C3 en la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 362 (12): 1082–1089. doi :10.1056/NEJMoa0907295. PMC 2976042 . PMID  20335584. 
  15. ^ Richart C, agosto T, Terra X (2010). "Correspondencia: variantes del gen de la apolipoproteína C3 en la enfermedad del hígado graso no alcohólico". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 363 (2): 193-195. doi :10.1056/NEJMc1005265. PMID  20647217.
  16. ^ Wang J, Ye C, Fei S (2020). "Asociación entre los polimorfismos de APOC3 y el riesgo de enfermedad del hígado graso no alcohólico: un metaanálisis". Ciencias de la salud africanas . 20 (4). Facultad de Medicina de Makerere: 1800–1804. doi : 10.4314/ahs.v20i4.34. PMC 8351815 . PMID  34394242. 
  17. ^ Chen BF, Chien Y, Tsai PH, Perng PC, Yang YP, Hsueh KC, Liu CH, Wang YH (2021). "Un metanálisis compatible con PRISMA de polimorfismos de la apolipoproteína C3 y enfermedad del hígado graso no alcohólico". Revista de la Asociación Médica China . 84 (10): 923–929. doi : 10.1097/JCMA.0000000000000564 . PMID  34108427.
  18. ^ Peter A, Kantartzis K, Machicao F, Machann J, Wagner S, Templin S, Königsrainer I, Königsrainer A, Schick F, Fritsche A, Häring HU, Stefan N (2012). "La obesidad visceral modula el impacto de las variantes del gen de la apolipoproteína C3 sobre el contenido de grasa del hígado". Revista Internacional de Obesidad . 36 (6): 774–782. doi :10.1038/ijo.2011.154. PMID  21829161. S2CID  205154071.
  19. ^ Kypreos KE (2008). "ABCA1 promueve la biogénesis de novo de partículas HDL que contienen apolipoproteína CIII in vivo y modula la gravedad de la hipertrigliceridemia inducida por apolipoproteína CIII". Bioquímica . 47 (39): 10491–10502. doi :10.1021/bi801249c. PMID  18767813.

enlaces externos

Otras lecturas