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Antimetabolito

Diagramas estructurales químicos 2D que comparan el ácido fólico y el metotrexato
El medicamento metotrexato (abajo) es un antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico (arriba)

Un antimetabolito es una sustancia química que inhibe el uso de un metabolito , que es otra sustancia química que forma parte del metabolismo normal . [1] Estas sustancias suelen ser similares en estructura al metabolito con el que interfieren, como los antifolatos que interfieren con el uso del ácido fólico ; por lo tanto, puede producirse una inhibición competitiva y la presencia de antimetabolitos puede tener efectos tóxicos sobre las células, como detener el crecimiento celular y la división celular , por lo que estos compuestos se utilizan en la quimioterapia para el cáncer. [2]

Función

Tratamiento del cáncer

Los antimetabolitos se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer , [3] ya que interfieren con la producción de ADN y, por lo tanto, con la división celular y el crecimiento tumoral. Debido a que las células cancerosas pasan más tiempo dividiéndose que otras células, la inhibición de la división celular daña a las células tumorales más que a otras células. Los medicamentos antimetabolitos se utilizan comúnmente para tratar la leucemia, los cánceres de mama, ovario y tracto gastrointestinal, así como otros tipos de cánceres. [4] En el Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica, los medicamentos antimetabolitos contra el cáncer se clasifican en L01B.

Los antimetabolitos generalmente dañan la maquinaria de replicación del ADN, ya sea mediante la incorporación de nucleótidos químicamente alterados o agotando el suministro de desoxinucleótidos necesarios para la replicación del ADN y la proliferación celular.

Algunos ejemplos de antimetabolitos de medicamentos contra el cáncer incluyen, entre otros, los siguientes:

Los antimetabolitos se hacen pasar por purinas ( azatioprina , mercaptopurina ) o pirimidinas , sustancias químicas que se convierten en los componentes básicos del ADN. Evitan que estas sustancias se incorporen al ADN durante la fase S (del ciclo celular ), deteniendo el desarrollo normal y la división celular. [6] Los antimetabolitos también afectan la síntesis de ARN. Sin embargo, debido a que la timidina se utiliza en el ADN pero no en el ARN (donde se utiliza uracilo en su lugar), la inhibición de la síntesis de timidina a través de la timidilato sintasa inhibe selectivamente la síntesis de ADN sobre la síntesis de ARN.

Debido a su eficacia, estos fármacos son los citostáticos más utilizados . La competencia por los sitios de unión de las enzimas que participan en los procesos biosintéticos esenciales y la posterior incorporación de estas biomoléculas a los ácidos nucleicos inhibe su función normal en las células tumorales y desencadena la apoptosis , el proceso de muerte celular. Debido a este modo de acción, la mayoría de los antimetabolitos tienen una alta especificidad del ciclo celular y pueden dirigirse a la detención de la replicación del ADN de las células cancerosas. [7]

Antibióticos

Los antimetabolitos también pueden ser antibióticos , como las sulfanilamidas , que inhiben la síntesis de dihidrofolato en las bacterias al competir con el ácido paraaminobenzoico (PABA). [8] El PABA es necesario en las reacciones enzimáticas que producen ácido fólico, que actúa como coenzima en la síntesis de purinas y pirimidinas, los componentes básicos del ADN. Los mamíferos no sintetizan su propio ácido fólico, por lo que no se ven afectados por los inhibidores de PABA, que matan selectivamente las bacterias. Las sulfanilamidas no son como los antibióticos que se usan para tratar las infecciones. En cambio, funcionan modificando el ADN dentro de las células cancerosas para evitar que crezcan y se multipliquen. Los antibióticos antitumorales son una clase de fármacos antimetabolitos que no son específicos del ciclo celular. Actúan uniéndose a las moléculas de ADN y evitando la síntesis de ARN (ácido ribonucleico), un paso clave en la creación de proteínas, que son necesarias para la supervivencia de las células cancerosas. [9]

Las antraciclinas son antibióticos antitumorales que interfieren con las enzimas involucradas en la copia del ADN durante el ciclo celular . [4]

Los ejemplos de antraciclinas incluyen:

Los antibióticos antitumorales que no son antraciclinas incluyen: [4]

Otros usos

Los antimetabolitos, en particular la mitomicina C (MMC), se utilizan comúnmente en Estados Unidos y Japón como complemento a la trabeculectomía , un procedimiento quirúrgico para tratar el glaucoma . [11]

Se ha demostrado que los antimetabolitos reducen la fibrosis de los sitios quirúrgicos, por lo que se está investigando su uso después de una dacriocistorrinostomía externa , un procedimiento para el tratamiento de la obstrucción del conducto nasolagrimal . [12]

Actualmente se está probando la aplicación intraoperatoria de antimetabolitos, concretamente mitomicina C (MMC) y 5-fluorouracilo (5-FU), por su eficacia en el tratamiento del pterigión . [13]

Tipos

Las principales categorías de estos fármacos incluyen: [14] [15]

Nucleobases, nucleótidos y nucleósidos

Véase también

Referencias

  1. ^ Smith AL (1997). Diccionario Oxford de bioquímica y biología molecular . Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. pág. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
  2. ^ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, ​​Bergman AM, Ackland SP (2000). "Bases para una quimioterapia de combinación eficaz contra el cáncer con antimetabolitos". Farmacología y terapéutica . 87 (2–3): 227–253. doi :10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID  11008002.
  3. ^ Antineoplásicos+Antimetabolitos en los Encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  4. ^ abc "Cómo funcionan los medicamentos de quimioterapia". Sociedad Estadounidense del Cáncer.
  5. ^ ab Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (noviembre de 2018). "Antimetabolito fotoconmutable para quimioterapia fotoactivada dirigida". Revista de la Sociedad Química Americana . 140 (46): 15764–15773. doi :10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID:  30346152. S2CID  : 53043366.
  6. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principios de la farmacoterapia oncológica" Archivado el 3 de mayo de 2020 en Wayback Machine en Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Manejo del cáncer: un enfoque multidisciplinario Archivado el 4 de octubre de 2013 en Wayback Machine . 11ª ed. 2008.
  7. ^ Avendano C, Menéndez CJ (2015). Química medicinal de fármacos anticáncer (2.ª ed.). Elsevier Science.
  8. ^ Silverman RB (2004). La química orgánica del diseño y la acción de los fármacos (2.ª ed.).
  9. ^ "Tipos de fármacos de quimioterapia". Módulos de formación de SEER .
  10. ^ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (junio de 2019). "Control cuantitativo basado en la longitud de onda de la luz de la actividad de la dihidrofolato reductasa mediante el uso de un isóstero fotocrómico de un inhibidor". ChemBioChem . 20 (11): 1382–1386. doi :10.1002/cbic.201800816. PMID  30656808. S2CID  58567138.
  11. ^ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (julio de 2004). "Encuesta nacional sobre el uso de antimetabolitos en la cirugía del glaucoma en el Reino Unido". The British Journal of Ophthalmology . 88 (7): 873–876. doi :10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249 . PMID  15205228. 
  12. ^ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 de agosto de 2003). "Enfoques quirúrgicos y uso de antimetabolitos en la dacriocistorrinostomía: un metaanálisis". Otorrinolaringología–Cirugía de cabeza y cuello . 129 (2): P205. doi :10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID  72098513.
  13. ^ Kareem AA, Farhood QK, Alhammami HA (2012). "El uso de antimetabolitos como terapia complementaria en el tratamiento quirúrgico del pterigión". Clinical Ophthalmology . 6 : 1849–1854. doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463 . PMID  23152665. 
  14. ^ Woolley DW (marzo de 1987). Un estudio de antimetabolitos . Nueva York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
  15. ^ Leumann CJ (abril de 2002). "Análogos del ADN: de los principios supramoleculares a las propiedades biológicas". Química bioorgánica y medicinal . 10 (4): 841–854. doi :10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID  11836090.

Enlaces externos