La alcaptonuria es una enfermedad genética hereditaria poco común causada por una mutación en el gen HGD de la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa ( EC 1.13.11.5); Si una persona hereda una copia anormal de ambos padres (es una condición recesiva ), el cuerpo acumula una sustancia intermedia llamada ácido homogentísico en la sangre y los tejidos. El ácido homogentísico y su forma oxidada , el alcaptón, se excretan en la orina, dándole un color inusualmente oscuro. El ácido homogentísico que se acumula provoca daños en los cartílagos ( ocronosis , que provoca osteoartritis ) y en las válvulas cardíacas , además de precipitar cálculos renales y cálculos en otros órganos. Los síntomas suelen desarrollarse en personas mayores de 30 años, aunque la coloración oscura de la orina está presente desde el nacimiento.
Además del tratamiento de las complicaciones (como el alivio del dolor y el reemplazo de las articulaciones por el daño del cartílago), se ha descubierto que el fármaco nitisinona suprime la producción de ácido homogentísico y se están realizando investigaciones sobre si puede mejorar los síntomas. La alcaptonuria es una enfermedad rara ; Ocurre en una de cada 250.000 personas, pero es más común en Eslovaquia y República Dominicana . [ cita necesaria ]
Los pacientes con alcaptonuria son asintomáticos cuando son niños o adultos jóvenes, pero su orina puede volverse marrón o incluso negra como la tinta si se recoge y se deja expuesta al aire libre. [1] Se puede observar pigmentación en el cartílago de la oreja y otros cartílagos, [1] [2] y en la esclerótica y el limbo corneal del ojo. [3]
Después de los 30 años, las personas comienzan a desarrollar dolor en las articulaciones que soportan peso en la columna, las caderas y las rodillas. El dolor puede ser intenso hasta el punto de interferir con las actividades de la vida diaria y afectar la capacidad para trabajar. La cirugía de reemplazo de articulaciones (cadera y hombro) suele ser necesaria a una edad relativamente temprana. [1] A largo plazo, la afectación de las articulaciones de la columna vertebral conduce a una reducción del movimiento de la caja torácica y puede afectar la respiración. [1] La densidad mineral ósea puede verse afectada, lo que aumenta el riesgo de fracturas óseas y puede producirse rotura de tendones y músculos. [1]
Puede producirse valvulopatía , principalmente calcificación e insuficiencia de las válvulas aórtica y mitral , y en casos graves y progresivos, puede ser necesario el reemplazo valvular . Las irregularidades en el ritmo cardíaco y la insuficiencia cardíaca afectan a una proporción significativa de personas con alcaptonuria (40% y 10%, respectivamente). [1] La pérdida de audición afecta al 40% de las personas. Además, existe una propensión a desarrollar cálculos renales y, eventualmente, también pueden aparecer cálculos biliares y cálculos en la próstata y las glándulas salivales ( sialolitiasis ). [1]
Todas las personas llevan en su ADN dos copias (una recibida de cada padre) del gen HGD , que contiene la información genética para producir la enzima homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD) que normalmente se puede encontrar en numerosos tejidos del cuerpo ( hígado, riñón, intestino delgado, colon y próstata). En las personas con alcaptonuria, ambas copias del gen contienen anomalías que significan que el cuerpo no puede producir una enzima que funcione adecuadamente. [4] Las mutaciones HGD generalmente se encuentran en ciertas partes ( exones 6, 8, 10 y 13), pero se ha descrito un total de más de 100 anomalías en todo el gen. [4] La enzima HGD normal es un hexámero (tiene seis subunidades) que se organizan en dos grupos de tres (dos trímeros) y contiene un átomo de hierro . Diferentes mutaciones pueden afectar la estructura, función o solubilidad de la enzima. [4] Muy ocasionalmente, la enfermedad parece transmitirse de forma autosómica dominante, donde una única copia anormal de HGD de un solo padre se asocia con alcaptonuria; otros mecanismos o defectos en otros genes posiblemente sean responsables en esos casos. [4]
La enzima HGD participa en el metabolismo (procesamiento químico) de los aminoácidos aromáticos fenilalanina y tirosina . Normalmente, estos ingresan al torrente sanguíneo a través de alimentos que contienen proteínas y del recambio natural de proteínas en el cuerpo. La tirosina se requiere específicamente para una serie de funciones, como las hormonas (p. ej., tiroxina , la hormona tiroidea), la melanina (el pigmento oscuro de la piel y el cabello) y ciertas proteínas, pero la gran mayoría (más del 95%) no se utiliza y Se metaboliza a través de un grupo de enzimas que eventualmente generan acetoacetato y malato . [1] En la alcaptonuria, la enzima HGD no puede metabolizar el ácido homogentísico (generado a partir de tirosina) en 4-maleylacetoacetato , y los niveles de ácido homogentísico en la sangre son 100 veces más altos de lo que normalmente se esperaría, a pesar de que una cantidad sustancial es eliminado en la orina por los riñones. [1]
El ácido homogentísico se convierte en la sustancia relacionada ácido benzoquinonaacético que forma polímeros que se asemejan al pigmento de la piel melanina. Estos se depositan en el colágeno , una proteína del tejido conectivo, de tejidos particulares como el cartílago. Este proceso se llama ocronosis (ya que el tejido se ve ocre ); El tejido ocronótico se endurece y es inusualmente quebradizo, lo que perjudica su función normal y provoca daños. [1]
Si se sospecha el diagnóstico de alcaptonuria, se puede confirmar o descartar recogiendo orina durante 24 horas y determinando la cantidad de ácido homogentísico mediante cromatografía . No se ha validado ningún ensayo de HGA en sangre. [1] El Registro de pruebas genéticas se utiliza para mantener información sobre la prueba genética de alcaptonuria. [5]
La gravedad de los síntomas y la respuesta al tratamiento se pueden cuantificar mediante un cuestionario validado titulado AKU Severity Score Index. Esto asigna puntuaciones a la presencia de síntomas y características particulares, como la presencia de pigmentación de los ojos y la piel, dolor en las articulaciones, problemas cardíacos y cálculos orgánicos. [1]
En 2012, la Sociedad AKU formó un consorcio llamado DevelopAKUre para demostrar que la nitisinona , un fármaco ya aprobado para el tratamiento de otra enfermedad rara, la tirosinemia hereditaria tipo 1, podría reutilizarse para tratar la AKU.
Los ensayos de DevelopAKUre concluyeron en 2019 e ilustraron con éxito que la nitisinona redujo los niveles de ácido homogentísico (HGA) , el ácido que causa el daño en AKU, en un 99%, lo que detiene efectivamente la progresión de la enfermedad. En 2020, la Agencia Europea de Medicamentos y la Comisión Europea aprobaron el uso de nitisinona para el tratamiento de la AKU, poniendo el tratamiento a disposición de pacientes de toda Europa y el Reino Unido.
La nitisinona ha revolucionado el tratamiento de la AKU; sin embargo, puede provocar una afección conocida como hipertirosinemia [6] causada por niveles elevados del aminoácido tirosina . La hipertirosinemia puede provocar síntomas graves que incluyen queratopatía corneal, [7] toxicidad dérmica, [8] problemas de retraso del desarrollo neurológico en niños, [9] y alteraciones del metabolismo más amplio. [10] Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para la hipertirosinemia aparte de limitar la ingesta de proteínas. Debido a los posibles efectos secundarios del tratamiento con nitisinona, actualmente solo se prescribe a niños de 16 años o más en Europa y los pacientes tendrán que seguir una dieta restringida en proteínas y controlar de cerca sus niveles de tirosina mediante un control frecuente.
La Sociedad AKU es una organización benéfica que apoya a todas las personas afectadas por AKU. Con sede en el Reino Unido, se puede contactar a la organización benéfica aquí. Tiene varias sociedades hermanas AKU internacionales que brindan apoyo en todo el mundo y a las que se puede acceder aquí.
La Sociedad AKU trabaja para brindar información, educación, apoyo y ayuda a las personas a acceder al tratamiento para su afección. Varios recursos de soporte están disponibles aquí y también se han traducido a los principales idiomas aquí.
Como parte del consorcio DevelopAKUre, la Sociedad AKU demostró con éxito la eficacia de la nitisinona para tratar la AKU, lo que llevó a que el fármaco recibiera la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos en 2020. La Sociedad AKU continúa impulsando la investigación para desarrollar posibles tratamientos y curas para la AKU. estrechamente con varias universidades de todo el mundo.
La alcaptonuria no parece afectar la esperanza de vida, aunque el último estudio sobre el tema data de 1985. [1] El principal impacto es en la calidad de vida; Muchas personas con alcaptonuria tienen síntomas incapacitantes como dolor, falta de sueño y síntomas respiratorios. Estos generalmente comienzan en la cuarta década. La edad típica en la que se requiere una cirugía de reemplazo articular es de 50 a 55 años. [1]
En la mayoría de los grupos étnicos, la prevalencia de alcaptonuria está entre 1:100.000 y 1:250.000. [4] En Eslovaquia y República Dominicana, la enfermedad es mucho más común, con una prevalencia estimada de 1:19.000 personas. [4] En cuanto a Eslovaquia, esto no es el resultado de una única mutación, sino de un grupo de 12 mutaciones en "puntos calientes" específicos del gen HGD . [4] La agrupación eslovaca probablemente surgió en una pequeña zona del noroeste del país y se extendió después de los años 1950 debido a la migración. [4]
La alcaptonuria fue una de las cuatro enfermedades descritas por Archibald Edward Garrod , como resultado de la acumulación de intermediarios debido a deficiencias metabólicas. Vinculó la ocronosis con la acumulación de alcaptanos en 1902, [4] [11] y sus puntos de vista sobre el tema, incluido su modo de herencia, se resumieron en una conferencia crooniana de 1908 en el Royal College of Physicians . [4] [12] [13] Su genética también fue estudiada por William Bateson en 1902. [14]
En un estudio publicado en 1958, el defecto se redujo a deficiencia de oxidasa del ácido homogentísico. [4] [15] La base genética se esclareció en 1996, cuando se demostraron las mutaciones de HGD . [4] [16]
Un estudio de 1977 demostró que una momia egipcia ocronótica probablemente había sufrido alcaptonuria. [17] [18]
Se han establecido colaboraciones de investigación entre varios centros nacionales para encontrar un tratamiento más definitivo para la alcaptonuria. Esto ha incluido estudios sobre el uso de nitisinona e investigaciones sobre antioxidantes para inhibir la ocronosis. [4] El tratamiento ideal sería reemplazar la función de la enzima HGD sin acumular otras sustancias. [1]