Albert Fredrik de la Chapelle , MD, Ph.D (11 de febrero de 1933 - 10 de diciembre de 2020) fue un genetista humano finlandés , director durante mucho tiempo del primer Departamento de Genética Médica de Finlandia en la Universidad de Helsinki y, posteriormente, profesor de Genética del Cáncer Humano en la Universidad Estatal de Ohio . Fue más conocido por su papel en la elucidación de la genética del cáncer colorrectal hereditario y el síndrome de Lynch . [1]
Albert de la Chapelle nació en 1933, Helsinki , uno de los tres hijos (junto con Claës-Henrik y Gustaf) de Claës Carl Fredrik René de la Chapelle (1900-1974) y Stina Serlachius (1902-1984). Pasó su primera infancia en la finca de cultivo de manzanas de sus padres. Asistió a la escuela local, transfiriéndose más tarde a la escuela secundaria en Helsinki. [ cita requerida ] Se graduó de la escuela secundaria en 1950, se inscribió directamente en la escuela de medicina en la Universidad de Helsinki, obteniendo su título de médico en 1957 después de una pausa para completar 11 meses de servicio militar que resultó en el rango de teniente. Luego trabajó en su doctorado graduándose de la Universidad de Helsinki en 1962. Fue certificado por la junta en medicina interna y genética clínica en Finlandia.
De la Chapelle estaba casado con Clara D. Bloomfield . [2]
De la Chapelle trabajó durante dos años en el laboratorio de bioquímica del Dr. Paul Marks en la Universidad de Columbia , Nueva York, 1966-1968; durante un semestre en la Unidad de Grupos Sanguíneos de Ruth Sanger y Rob Race en la Universidad de Londres 1974, y un año en el laboratorio de genética molecular del Dr. Jean-Claude Kaplan en la Universidad de París 1981-82. Ocupó la primera Cátedra de Finlandia en Genética Médica en la Universidad de Helsinki entre 1974 y 1997, cuando se trasladó a la Universidad Estatal de Ohio con el objetivo de crear un Programa de Genética del Cáncer Humano. Ocupó una cátedra de Genética del Cáncer Humano en el programa que comprende más de 20 profesores y más de 200 empleados en total. De la Chapelle estaba casado con la Dra. Clara D. Bloomfield , una experta en leucemia .
De la Chapelle estaba en formación clínica en endocrinología cuando en 1959 apareció un artículo que describía la pérdida de un cromosoma X (45,X) en el síndrome de Turner . Fundó el primer laboratorio de citogenética humana en Finlandia y al principio se concentró en la citogenética del síndrome de Turner. Resultó que, además del 45,X, también estaban implicadas comúnmente anomalías estructurales del cromosoma X único, así como mosaicismo . Se describieron correlaciones genotipo/fenotipo. La publicación resultante se convirtió en la primera publicación innovadora de De la Chapelle y también en su tesis doctoral sobre la citogenética en el síndrome de Turner; en ese momento era el estudio más extenso en el campo. [3]
En su objetivo de estudiar las anomalías que afectan a la determinación sexual, De la Chapelle publicó el primer ejemplo de un varón con el cariotipo 46,XX. [4] Este fue el primer paso hacia el establecimiento del síndrome del varón XX . Ahora la OMIM lo denomina reversión sexual 46,XX 1, abreviado SRXX1, OMIM #400045 (http://omim.org). Obviamente, los varones XX podrían proporcionar información valiosa sobre los genes y mecanismos de determinación sexual que se desconocían en ese momento. De la Chapelle trabajó con genetistas finlandeses, franceses y estadounidenses para resolver el misterio de la masculinidad sin Y. En el período entre 1964 y 1990, fue autor de 45 artículos revisados por pares sobre el tema de la determinación sexual. Al final se detectó (i) que los cromosomas X e Y comparten una pequeña región pseudoautosómica que se aparea y recombina en la meiosis , (ii) que la mayoría de los machos XX surgen como consecuencia de una recombinación desigual accidental en la meiosis paterna, transfiriendo la región determinante masculina del Y al X). Poco después de este descubrimiento, el gen determinante masculino SRY fue clonado (por otros).
En 1972 se describió una displasia esquelética letal, rara y hereditaria, caracterizada por una micromelia extrema (extremidades cortas). [5] Posteriormente se descubrió que la mutación subyacente, la homocigosidad para p.T512K en el gen SLC26A2, era la responsable del síndrome. El síndrome se denomina "displasia de la Chapelle" (DLCD; OMIM #256050). Un nombre alternativo es atelosteogénesis tipo 2.
De la Chapelle decidió comenzar a aclarar la base genética de unos 30 trastornos (la mayoría de herencia recesiva) que se sabía que estaban sobrerrepresentados en gran medida en la población finlandesa debido a su naturaleza fundadora , es decir, la población actual deriva de un pequeño número de colonos sin una afluencia reciente significativa. Se dice que las enfermedades comprenden la "Herencia de Enfermedades Finlandesas". El laboratorio de de la Chapelle pronto se transformó en uno de genética molecular que trabajaba principalmente con polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción como marcadores . El uso destacado de los patrones de desequilibrio de ligamiento fuerte fue una herramienta importante. Enfermedad tras enfermedad se mapeó a intervalos genómicos críticos. Mediante clonación posicional, se identificaron los genes culpables en función de la aparición de mutaciones patógenas. El número de enfermedades estudiadas es de aproximadamente 24, incluidos algunos trastornos "no finlandeses" como el síndrome de Peutz-Jeghers , y algunos en los que el grupo de de la Chapelle mapeó la región pero el gen fue encontrado por otros. Estos amplios hallazgos se publicaron aproximadamente entre 1987 (Coroideremia, un trastorno "finlandés"), [6] y 2011 (enfermedad MOPD1 en los Amish de Ohio). [7]
El nombre del Dr. Henry Lynch está asociado a una enfermedad, el síndrome de Lynch (anteriormente cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, HNPCC), que se caracteriza por un riesgo muy elevado de cáncer colorrectal y de endometrio , además de un riesgo moderadamente elevado de otros 7 tipos de cáncer. En 1992, las colaboraciones entre investigadores finlandeses, estadounidenses, neozelandeses y canadienses condujeron al estudio de dos familias excepcionalmente numerosas que eran favorables para el análisis de ligamiento. La genotipificación de estas familias en Helsinki condujo a un gran avance; se encontró un ligamiento convincente con un locus en el cromosoma 2p que posteriormente se demostró que albergaba el gen MSH2 . [8]
Esto demostró por primera vez que el síndrome de Lynch existe como un trastorno mendeliano . Además, se demostró que los tumores de estas familias presentan una reparación del ADN muy reducida, lo que hoy se conoce y mide como inestabilidad de microsatélites (MSI) o deficiencia de reparación de desajustes . [9]
Este artículo fue la primera de las tres primeras descripciones de la inestabilidad de microsatélites, lo que representó un gran avance con consecuencias traslacionales. Además, estableció el vínculo entre la inestabilidad de microsatélites y la forma hereditaria del cáncer colorrectal. En 2015, dos décadas después, el Dr. de la Chapelle fue coautor de un artículo que describe los resultados espectaculares de la terapia con anticuerpos anti-PD-1 en pacientes con tumores inestables de microsatélites. [10] El mapeo de MSH2 y la detección de MSI condujeron a una avalancha de investigaciones dirigidas a los presuntos homólogos humanos de genes de reparación de desajustes de levadura ya conocidos. Al final, se clonaron 4 genes de reparación de desajustes y se demostró que causaban el síndrome de Lynch: MSH2 (2p), MLH1 (3p); MSH6 (2p) y PMS2 (7p). El grupo del Dr. de la Chapelle contribuyó a la clonación y caracterización de estos genes. El descubrimiento del síndrome de Lynch ha tenido y tendrá implicaciones importantes, ya que la morbilidad y la mortalidad pueden reducirse sustancialmente en individuos con mutaciones positivas mediante la vigilancia clínica y las intervenciones. Se estima [ aclaración necesaria ] que se detectarían unos 30.000 casos nuevos de LS cada año en los EE. UU. si se examinara a todos los miembros de la familia en riesgo de los individuos afectados para detectar la mutación del probando . Este tipo de exámenes [11] se practica cada vez más en numerosas instituciones y hospitales de todo el mundo.
Desde 1997, un componente principal de la investigación de de la Chapelle se ha centrado en la detección y anotación de mutaciones genéticas que predisponen al cáncer de tiroides , TC. Basándose en la amplia experiencia adquirida en el trabajo con el Finnish Disease Heritage (véase más arriba), el laboratorio de de la Chapelle ha utilizado el análisis de ligamiento y desequilibrio de ligamiento en la búsqueda de genes con alta penetrancia . Para los genes con baja penetrancia, se ha llevado a cabo un análisis de asociación de todo el genoma (GWAS). En la actualidad, se han encontrado y anotado unos 10 genes de alta penetrancia y unas 15 variantes de baja penetrancia. Cada vez resulta más evidente que existen muchos genes predisponentes de alta penetrancia, pero cada uno de ellos es raro o ultrarraro.
En cambio, los polimorfismos de un solo nucleótido y otras variantes de baja penetración son responsables de la mayor parte del riesgo determinado genéticamente. La investigación en curso en el laboratorio de la Chapelle tiene como objetivo dilucidar los aspectos funcionales de los genes o variantes detectados. En última instancia, cuando se establezcan las vías ascendentes y descendentes, esta información informará a la investigación que intenta crear medicamentos para tratar el cáncer de tiroides. Además, los efectos de las variantes de baja penetración son aditivos, lo que permite predecir el grado de riesgo genético de cáncer de tiroides en individuos bajo estudio para el cáncer de tiroides. El laboratorio de la Chapelle pertenece a un Programa de Cáncer de Tiroides grande y activo en la Universidad Estatal de Ohio. El brazo clínico del grupo es esencial para proporcionar material crucial para los experimentos de laboratorio en cuestión. Además, con un grupo activo de asesores genéticos en la OSU, la adquisición y caracterización de familias con más de un miembro afectado por el cáncer de tiroides es eficiente y útil para los estudios genéticos.
De la Chapelle es uno de los primeros científicos que se opusieron a la forma en que el Comité Olímpico Internacional (COI) manejaba la cuestión de la verificación de género en los deportes . En la década de 1960 hubo publicidad negativa con respecto a ciertas atletas que competían como mujeres. Se decía que su apariencia era masculina y se planteó la hipótesis de que eran hombres haciéndose pasar por mujeres. El COI adoptó un procedimiento de "verificación de género" que se basaba en la tipificación de la cromatina sexual de las atletas femeninas , un procedimiento simple.
Era evidente que algunas mujeres darían negativo en la prueba de cromatina X aunque no tuvieran ningún rasgo masculino. Este grupo de mujeres comprende a las que padecen el síndrome de insensibilidad a los andrógenos cuyo cariotipo es 46,XY pero cuya anatomía es normal, y otras afecciones. "No pasarían" la prueba de cromatina sexual y no se les permitiría competir como mujeres. El COI no estaba dispuesto a admitir este error, que fue desenmascarado en un artículo histórico de De la Chapelle. [12] Pronto otros científicos unieron sus fuerzas y después de años de argumentación pública y a puerta cerrada, el COI finalmente abandonó la prueba de cromatina sexual (y más tarde del gen SRY ). El problema de las mujeres con apariencia masculina (y fuerza muscular) debido a anomalías congénitas del metabolismo de las hormonas sexuales requiere un estudio detallado de esos raros individuos que se ven afectados y que compiten en deportes.
De la Chapelle tenía muchos otros intereses más allá de la genética. Creció cazando y pescando y su devoción por la naturaleza continúa. El tiro al plato se convirtió en algo más que un pasatiempo; representó a Finlandia en Copas del Mundo y otras competiciones de tiro. Su mejor resultado fue una medalla de bronce en un Campeonato Europeo.
De la Chapelle editó y fue coautor de tres libros que describen la historia y la sociología de tres lugares en los que vivió. Den lilla boken om Kalby describe su casa de verano en Tenala , Finlandia, ubicada a aproximadamente 1 km de la casa de su infancia. [13]
En Patricierhuset vid skvären se describe con gran detalle la propiedad en Bulevarden 10 en el centro de Helsinki. [14] De la Chapelle vivió allí entre aproximadamente 1941 y 1963. 8060 Olentangy River Road, Delaware, Ohio 43015 describe una propiedad en el condado de Delaware, Ohio, en las afueras de Columbus. [15]
De la Chapelle también fue un mecenas de las artes. Fundó una colección de arte y una fundación ( Albert de la Chapelles Konststiftelse ) que construirá un museo en Ekenäs y lo donará a la ciudad de Raseborg . [16]