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Receptor de estrógeno beta

El receptor de estrógeno beta ( ERβ ), también conocido como NR3A2 (subfamilia 3 de receptores nucleares, grupo A, miembro 2), es uno de los dos tipos principales de receptor de estrógeno , un receptor nuclear que es activado por la hormona sexual estrógeno . [5] En los humanos, el ERβ está codificado por el gen ESR2 . [6]

Función

El ERβ es un miembro de la familia de receptores de estrógeno y de la superfamilia de factores de transcripción de receptores nucleares . El producto génico contiene un dominio de unión al ADN N-terminal y un dominio de unión al ligando C-terminal y se localiza en el núcleo, el citoplasma y las mitocondrias. Al unirse al 17-β-estradiol, al estriol o a ligandos relacionados, la proteína codificada forma homodímeros o heterodímeros con el receptor de estrógeno α que interactúan con secuencias de ADN específicas para activar la transcripción. Algunas isoformas inhiben de forma dominante la actividad de otros miembros de la familia de receptores de estrógeno. Se han descrito varias variantes de transcripción de este gen empalmadas alternativamente, pero la naturaleza de longitud completa de algunas de estas variantes no se ha caracterizado por completo. [7]

El ERβ puede inhibir la proliferación celular y se opone a las acciones del ERα en el tejido reproductivo. [8] El ERβ también puede tener un papel importante en la función adaptativa del pulmón durante el embarazo. [9]

El ERβ es un potente supresor de tumores y desempeña un papel crucial en muchos tipos de cáncer, como el cáncer de próstata y el cáncer de ovario . [10] [11]

Glándula mamaria

Los ratones knock-out de ERβ muestran un desarrollo normal de la glándula mamaria en la pubertad y pueden lactar normalmente. [12] [13] [14] Las glándulas mamarias de ratones hembra vírgenes adultos son indistinguibles de las de ratones hembra vírgenes de tipo salvaje de la misma edad. [12] Esto contrasta con los ratones knock-out de ERα , en los que se observa una ausencia completa del desarrollo de la glándula mamaria en la pubertad y posteriormente. [12] [14] La administración del agonista selectivo de ERβ ERB-041 a ratas hembras ovariectomizadas inmaduras no produjo efectos observables en las glándulas mamarias, lo que indica además que el ERβ no es mamotrófico . [15] [14] [16]

Aunque el ERβ no es necesario para el desarrollo puberal de las glándulas mamarias, puede estar involucrado en la diferenciación terminal en el embarazo , y también puede ser necesario para mantener la organización y diferenciación del epitelio mamario en la edad adulta. [17] [18] En ratones hembra viejos knock out de ERβ, se desarrolla una enfermedad mamaria quística grave que es similar en apariencia a la mastopatía posmenopáusica , mientras que esto no ocurre en ratones hembra viejos de tipo salvaje. [13] Sin embargo, los ratones knock out de ERβ no solo son deficientes en la señalización de ERβ en las glándulas mamarias, sino que también tienen una exposición deficiente a la progesterona debido al deterioro de la formación de los cuerpos lúteos . [13] [17] Esto complica la atribución de los hallazgos anteriores a la señalización mamaria de ERβ. [13] [17]

Se ha descubierto que el agonismo selectivo de ERβ con diarilpropionitrilo (DPN) contrarresta los efectos proliferativos en las glándulas mamarias del agonismo selectivo de ERα con propilpirazoletriol (PPT) en ratas hembras posmenopáusicas ovariectomizadas . [19] [20] De manera similar, la sobreexpresión de ERβ a través de una infección lentiviral en ratas hembras vírgenes maduras disminuye la proliferación mamaria. [20] La señalización de ERα tiene efectos proliferativos tanto en líneas celulares de mama normales como de cáncer de mama , mientras que ERβ tiene efectos generalmente antiproliferativos en dichas líneas celulares. [17] Sin embargo, se ha descubierto que ERβ tiene efectos proliferativos en algunas líneas celulares de mama. [17]

Se ha descubierto que la expresión de ERα y ERβ en la glándula mamaria varía a lo largo del ciclo menstrual y en un estado ovariectomizado en ratas hembra. [20] Mientras que el ERα mamario en macacos rhesus se regula a la baja en respuesta al aumento de los niveles de estradiol , la expresión de ERβ en las glándulas mamarias no lo hace. [21] La expresión de ERα y ERβ en las glándulas mamarias también difiere a lo largo de la vida en ratones hembra. [22] La expresión de ERα mamario es mayor y la expresión de ERβ mamario menor en ratones hembra más jóvenes, mientras que la expresión de ERα mamario es menor y la expresión de ERβ mamario mayor en ratones hembra mayores, así como en ratones hembra multíparas . [22] La proliferación mamaria y la sensibilidad al estrógeno son mayores en ratones hembra jóvenes que en ratones hembra viejos o multíparas, en particular durante el desarrollo de la glándula mamaria puberal. [22]

Distribución de tejidos

El ERβ se expresa en muchos tejidos , incluido el útero , [23] los monocitos sanguíneos y los macrófagos tisulares, las células epiteliales colónicas y pulmonares y en el epitelio prostático y en las contrapartes malignas de estos tejidos. Además, el ERβ se encuentra en todo el cerebro en diferentes concentraciones en diferentes grupos de neuronas. [24] [25] El ERβ también se expresa en gran medida en el epitelio mamario normal, aunque su expresión disminuye con la progresión del cáncer. [26] El ERβ se expresa en todos los subtipos de cáncer de mama. [27] La ​​controversia con respecto a la expresión de la proteína ERβ ha obstaculizado el estudio de ERβ, pero se han producido anticuerpos monoclonales altamente sensibles y bien validados para abordar estas cuestiones. [28]

Anormalidades del ERβ

La función de ERβ está relacionada con varios objetivos cardiovasculares, entre ellos el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1) y la apolipoproteína A1 (ApoA-1) . El polimorfismo puede afectar la función de ERβ y provocar respuestas alteradas en mujeres posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal . [29] Las anomalías en la expresión genética asociadas con ERβ también se han relacionado con el trastorno del espectro autista . [30]

Enfermedad

Enfermedad cardiovascular

Se ha demostrado que las mutaciones en ERβ influyen en los cardiomiocitos , las células que componen la parte más grande del corazón, y pueden conducir a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Existe una disparidad en la prevalencia de ECV entre las mujeres pre y posmenopáusicas, y la diferencia puede atribuirse a los niveles de estrógeno. Existen muchos tipos de receptores ERβ para ayudar a regular la expresión genética y la salud posterior en el cuerpo, pero la unión de 17βE2 (un estrógeno natural) mejora específicamente el metabolismo cardíaco. El corazón utiliza mucha energía en forma de ATP para bombear sangre correctamente y mantener los requisitos fisiológicos para vivir, y 17βE2 ayuda al aumentar estos niveles de ATP miocárdico y la función respiratoria. [31]

Además, 17βE2 puede alterar las vías de señalización del miocardio y estimular la regeneración de los miocitos, lo que puede ayudar a inhibir la muerte de las células de los miocitos. La vía de señalización ERβ desempeña un papel tanto en la vasodilatación como en la dilatación arterial , lo que contribuye a que un individuo tenga una frecuencia cardíaca saludable y una disminución de la presión arterial. Esta regulación puede aumentar la función endotelial y la perfusión arterial , ambas importantes para la salud de los miocitos. Por lo tanto, las alteraciones en estas vías de señalización debido a la mutación de ERβ podrían conducir a la muerte de las células de los miocitos por estrés fisiológico. Si bien ERα tiene un papel más profundo en la regeneración después de la muerte de las células de los miocitos, ERβ aún puede ayudar al aumentar la activación de las células progenitoras endoteliales y la función cardíaca posterior. [32]

Enfermedad de Alzheimer

La variación genética en ERβ depende tanto del sexo como de la edad y el polimorfismo de ERβ puede conducir a un envejecimiento cerebral acelerado, deterioro cognitivo y desarrollo de la patología de EA. De manera similar a la ECV, las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) debido a una pérdida de estrógeno, que afecta el envejecimiento adecuado del hipocampo , la supervivencia y regeneración neuronal y el metabolismo amiloide . El ARNm de ERβ se expresa en gran medida en la formación del hipocampo, un área del cerebro que está asociada con la memoria. Esta expresión contribuye a una mayor supervivencia neuronal y ayuda a proteger contra enfermedades neurodegenerativas como la EA. La patología de la EA también está asociada con la acumulación de péptido beta amiloide (Aβ). Si bien una concentración adecuada de Aβ en el cerebro es importante para el funcionamiento saludable, demasiada puede conducir al deterioro cognitivo. Por lo tanto, ERβ ayuda a controlar los niveles de Aβ al mantener la proteína de la que se deriva, la proteína precursora β-amiloide. El ERβ ayuda a regular positivamente la enzima que degrada la insulina (IDE), lo que conduce a la degradación de β-amiloide cuando los niveles de acumulación comienzan a aumentar. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, la falta de ERβ provoca una disminución de esta degradación y un aumento de la acumulación de placa. [33]

El ERβ también desempeña un papel en la regulación de APOE , un factor de riesgo para la EA que redistribuye los lípidos entre las células. La expresión de APOE en el hipocampo está regulada específicamente por 17βE2, lo que afecta el aprendizaje y la memoria en personas afectadas por la EA. Por lo tanto, la terapia con estrógenos a través de un enfoque dirigido a ERβ se puede utilizar como un método de prevención para la EA, ya sea antes o al inicio de la menopausia. Las interacciones entre ERα y ERβ pueden conducir a acciones antagónicas en el cerebro, por lo que un enfoque dirigido a ERβ puede aumentar las respuestas neuronales terapéuticas independientemente de ERα. Terapéuticamente, ERβ se puede utilizar tanto en hombres como en mujeres para regular la formación de placa en el cerebro. [34]

Beneficios neuroprotectores

Fuerza y ​​plasticidad sináptica

Los niveles de ERβ pueden determinar tanto la fuerza sináptica como la neuroplasticidad a través de modificaciones de la estructura neuronal. Las variaciones en los niveles de estrógeno endógeno provocan cambios en la arquitectura dendrítica en el hipocampo, lo que afecta la señalización y la plasticidad neuronales. Específicamente, los niveles más bajos de estrógeno conducen a una disminución de las espinas dendríticas y una señalización inadecuada, inhibiendo la plasticidad del cerebro. Sin embargo, el tratamiento con 17βE2 puede revertir este efecto, dándole la capacidad de modificar la estructura del hipocampo. Como resultado de la relación entre la arquitectura dendrítica y la potenciación a largo plazo (LTP), ERβ puede mejorar la LTP y conducir a un aumento en la fuerza sináptica. Además, 17βE2 promueve la neurogénesis en las neuronas del hipocampo en desarrollo y las neuronas en la zona subventricular y el giro dentado del cerebro humano adulto. Específicamente, ERβ aumenta la proliferación de células progenitoras para crear nuevas neuronas y puede aumentarse más adelante en la vida a través del tratamiento con 17βE2. [35] [36]

Ligandos

Agonistas

No selectivo

Selectivo

Los agonistas de ERβ selectivos sobre ERα incluyen:

Antagonistas

No selectivo

Selectivo

Los antagonistas de ERβ selectivos sobre ERα incluyen:

Afinidades

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de estrógeno beta interactúa con:

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .