En biología celular , las adherencias focales (también adherencias célula-matriz o FA ) son grandes conjuntos macromoleculares a través de los cuales se transmiten fuerzas mecánicas y señales reguladoras entre la matriz extracelular (ECM) y una célula que interactúa. Más precisamente, las adherencias focales son las estructuras subcelulares que median los efectos reguladores (es decir, eventos de señalización) de una célula en respuesta a la adhesión a la MEC. [1]
Las adherencias focales sirven como enlaces mecánicos a la ECM y como centro de señalización bioquímica para concentrar y dirigir numerosas proteínas de señalización en los sitios de unión y agrupación de integrinas .
Las adherencias focales son estructuras multiproteicas que contienen integrinas y que forman enlaces mecánicos entre los haces de actina intracelular y el sustrato extracelular en muchos tipos de células. Las adherencias focales son complejos proteicos grandes y dinámicos a través de los cuales el citoesqueleto de una célula se conecta a la MEC. Se limitan a zonas claramente definidas de la célula, en las que la membrana plasmática se cierra a 15 nm del sustrato de la ECM. [2] Las adherencias focales están en un estado de flujo constante: las proteínas se asocian y disocian continuamente a medida que se transmiten señales a otras partes de la célula, relacionadas con cualquier cosa, desde la motilidad celular hasta el ciclo celular . Las adherencias focales pueden contener más de 100 proteínas diferentes, lo que sugiere una considerable diversidad funcional. [3] Más que anclar la célula, funcionan como portadores de señales (sensores), que informan a la célula sobre el estado de la ECM y, por lo tanto, afectan su comportamiento. [4] En las células sésiles, las adherencias focales son bastante estables en condiciones normales, mientras que en las células en movimiento su estabilidad disminuye: esto se debe a que en las células móviles, las adherencias focales se ensamblan y desarman constantemente a medida que la célula establece nuevos contactos en el borde de ataque. , y rompe contactos antiguos en el borde posterior de la celda. Un ejemplo de su importante papel es el sistema inmunológico , en el que los glóbulos blancos migran a lo largo del endotelio conectivo siguiendo señales celulares hasta el tejido biológico dañado .
La conexión entre las adherencias focales y las proteínas de la matriz extracelular generalmente involucra integrinas . Las integrinas se unen a proteínas extracelulares mediante secuencias cortas de aminoácidos, como el motivo RGD (que se encuentra en proteínas como la fibronectina , la laminina o la vitronectina ), o los motivos DGEA y GFOGER que se encuentran en el colágeno . Las integrinas son heterodímeros que se forman a partir de una subunidad beta y una alfa. Estas subunidades se presentan en diferentes formas, sus correspondientes ligandos clasifican estos receptores en cuatro grupos: receptores RGD, receptores de laminina, receptores específicos de leucocitos y receptores de colágeno. Dentro de la célula, el dominio intracelular de la integrina se une al citoesqueleto mediante proteínas adaptadoras como talina , α-actinina , filamina , vinculina y tensina . Muchas otras proteínas de señalización intracelular, como la quinasa de adhesión focal , se unen y se asocian con este complejo integrina-proteína adaptadora-citoesqueleto, y esto forma la base de una adhesión focal.
El ensamblaje y desmontaje dinámico de las adherencias focales juega un papel central en la migración celular . Durante la migración celular, tanto la composición como la morfología de la adhesión focal cambian. Inicialmente, se forman pequeñas adherencias focales (0,25 μm 2 ) llamadas complejos focales (FX) en el borde anterior de la célula en los lamellipodios : consisten en integrina y algunas de las proteínas adaptadoras, como talina , paxilina y tensina . Muchos de estos complejos focales no maduran y se desarman a medida que se retiran los lamellipodios. Sin embargo, algunos complejos focales maduran hasta formar adherencias focales más grandes y estables y reclutan muchas más proteínas como la zyxina . El reclutamiento de componentes para la adhesión focal se produce de manera ordenada y secuencial. [5] Una vez en su lugar, una adhesión focal permanece estacionaria con respecto a la matriz extracelular, y la célula la utiliza como un ancla sobre la cual puede empujarse o tirarse sobre la ECM. A medida que la célula avanza por el camino elegido, una adhesión focal determinada se acerca cada vez más al borde posterior de la célula. En el borde posterior de la célula se debe disolver la adhesión focal. El mecanismo de esto no se comprende bien y probablemente sea provocado por una variedad de métodos diferentes dependiendo de las circunstancias de la célula. Una posibilidad es que esté involucrada la proteasa calpaína dependiente de calcio : se ha demostrado que la inhibición de la calpaína conduce a la inhibición de la separación entre adhesión focal y ECM. Los componentes de adhesión focal se encuentran entre los sustratos de calpaína conocidos, y es posible que la calpaína degrade estos componentes para ayudar en el desmontaje de la adhesión focal [6]
El ensamblaje de adherencias focales nacientes depende en gran medida del proceso de flujo retrógrado de actina. Este es el fenómeno en una célula migratoria donde los filamentos de actina se polimerizan en el borde de ataque y fluyen de regreso hacia el cuerpo celular. Ésta es la fuente de tracción necesaria para la migración; la adhesión focal actúa como un embrague molecular cuando se une a la ECM e impide el movimiento retrógrado de la actina, generando así la fuerza de tracción (tracción) en el sitio de la adhesión que es necesaria para que la célula avance. Esta tracción se puede visualizar con microscopía de fuerza de tracción . Una metáfora común para explicar el flujo retrógrado de actina es que un gran número de personas son arrastradas río abajo y, mientras lo hacen, algunas de ellas se aferran a rocas y ramas a lo largo de la orilla para detener su movimiento río abajo. De este modo, se genera una fuerza de tracción sobre la roca o rama a la que se aferran. Estas fuerzas son necesarias para el ensamblaje, crecimiento y maduración exitosos de las adherencias focales. [7]
Las fuerzas mecánicas extracelulares, que se ejercen a través de adherencias focales, pueden activar la quinasa Src y estimular el crecimiento de las adherencias. Esto indica que las adherencias focales pueden funcionar como sensores mecánicos y sugiere que la fuerza generada por las fibras de miosina podría contribuir a la maduración de los complejos focales. [8] Esto se ve respaldado por el hecho de que la inhibición de las fuerzas generadas por la miosina conduce a un desmontaje lento de las adherencias focales, al cambiar la cinética de recambio de las proteínas de adhesión focal. [9]
Sin embargo, la relación entre las fuerzas sobre las adherencias focales y su maduración compositiva sigue sin estar clara. Por ejemplo, prevenir la maduración de las adherencias focales mediante la inhibición de la actividad de la miosina o el ensamblaje de fibras estresadas no previene las fuerzas sostenidas por las adherencias focales ni evita la migración de las células. [10] [11] Por lo tanto, es posible que las células no detecten directamente la propagación de la fuerza a través de adherencias focales en todo momento y escala de fuerza.
Su papel en la mecanodetección es importante para la durotaxis .