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Receptor de vasopresina 1A

El receptor de vasopresina 1A ( V1AR ), o receptor de vasopresina arginina 1A (oficialmente llamado AVPR1A ), es uno de los tres tipos principales de receptores de vasopresina ( los otros son AVPR1B y AVPR2 ) y está presente en todo el cerebro , así como en la periferia del hígado , los riñones y la vasculatura . [5]

AVPR1A también se conoce como:

Estructura y función

El ADNc del AVPR1A humano tiene 1472 pb de longitud y codifica un polipéptido de 418 aminoácidos de longitud que comparte un 72%, 36%, 37% y 45% de identidad de secuencia con el AVPR1A de rata, el AVPR2 humano, el AVPR2 de rata y el receptor de oxitocina humano (OXTR), respectivamente. El AVPR1A es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) con 7 dominios transmembrana que se acopla a las proteínas de unión al trifosfato de guanosina (GTP) Gaq/11 , que junto con Gbl, activan la actividad de la fosfolipasa C. [5] [6] Clínicamente, el receptor V1A está relacionado con la vasoconstricción en comparación con el receptor V1B que está más relacionado con la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) o el receptor V2 que está vinculado a la función antidiurética de la hormona antidiurética (ADH).

Unión de ligando

En el segmento yuxtamembrana N-terminal del AVPR1A, el residuo de glutamato en la posición 54 (E54) y el residuo de arginina en la posición 46 (R46) son críticos para la unión con la vasopresina arginina (AVP) y los agonistas de AVP, y es probable que E54 interactúe con AVP y R46 para contribuir a un cambio conformacional. [7]

Los competidores de la unión específica de [ 125 I]Tyr-Phaa a AVPR1A incluyen: [6]

La AVPR1A se endocita mediante la unión a la beta-arrestina , que se disocia rápidamente de AVPR1A para permitirle regresar a la membrana plasmática; sin embargo, tras la activación, AVPR1A puede heterodimerizarse con AVPR2 para aumentar la endocitosis mediada por beta-arrestina (y la acumulación intracelular) de AVPR1A, ya que es mucho menos probable que AVPR2 se disocie de la beta-arrestina. [8]

Papel en el comportamiento

La actividad de las variantes genéticas del gen AVPR1A podría estar relacionada con la generosidad y el comportamiento altruista. [9] Nature News se ha referido al AVPR1A como el "gen de la crueldad". [10]

Topillos de pradera y topillos de montaña

La inyección de oxitocina (OXT) frente a antagonista de la oxitocina (OTA) al nacer tiene efectos sexualmente dimórficos en los topillos de las praderas más adelante en la vida en varias áreas del cerebro. [11]

Los machos tratados con OXT mostraron aumentos en AVPR1A en el pálido ventral , el tabique lateral y la corteza cingulada , mientras que las hembras mostraron disminuciones; los machos tratados con OTA mostraron disminuciones en AVPR1A en el núcleo del lecho de la estría terminal , el área preóptica medial del hipotálamo y el tabique lateral. [11]

Aunque la región codificante de AVPR1A es 99% idéntica entre los topillos de pradera y de montaña , y la actividad de unión y de segundo mensajero no difiere, los patrones de distribución de AVPR1A difieren drásticamente. [12]

Ratones

Los ratones machos knock-out en AVPR1A tienen un comportamiento similar a la ansiedad reducido y capacidades de reconocimiento social muy deterioradas, sin ningún defecto en tareas de memoria y aprendizaje olfativo espacial y no social, medido por el laberinto en cruz elevada , la caja clara/oscura, el laberinto acuático de Morris , natación forzada, sobresalto acústico basal e inhibición prepulso (PPI) y pruebas de habituación olfativa. [13] Algunos estudios han demostrado que los ratones knock-out en AVPR1A tienen déficits en sus ritmos circadianos [14] [15] y olfato . [14]

El papel de AVPR1A en el reconocimiento social es particularmente importante en el tabique lateral, ya que el uso de vectores virales para reemplazar la expresión inactivada de AVPR1A rescata el reconocimiento social y aumenta el comportamiento relacionado con la ansiedad. [16] Sin embargo, se han encontrado resultados contradictorios en otro estudio. [14] Además, a diferencia de los ratones knock out para el receptor de vasopresina 1b y la oxitocina, los ratones knock out para AVPR1A tienen un efecto Bruce normal (falla apropiada del embarazo en presencia de un nuevo macho). [17]

Aunque la activación de AVPR1A es un mediador importante de la ansiogénesis en los hombres, no lo es en las mujeres. [18]

Ratas

Las transcripciones de AVPR1A se expresan diurnamente 12 horas fuera de fase con respecto a la expresión de vasopresina en neuronas de vasopresina y polipéptido intestinal vasoactivo del núcleo supraquiasmático tanto en ratas Sprague-Dawley con vasopresina normal como en ratas Brattleboro con deficiencia de vasopresina . [19]

Las ratas con AVPR1A reducida en el núcleo del lecho de la estría terminal tienen una mayor incidencia del sobresalto potenciado por el aislamiento, una medida de ansiedad inducida por el aislamiento. [20]

El tratamiento subcrónico con fenciclidina (PCP) (que induce síntomas similares a los de la esquizofrenia ) reduce la densidad de AVPR1A en muchas regiones del cerebro, lo que implica que AVPR1A podría tener un papel en la esquizofrenia . [21]

AVPR1A está presente en el tabique lateral, la capa neocortical IV , la formación hipocampal , el área amigdaloestriatal, el núcleo del lecho de la estría terminal, el núcleo supraquiasmático, el área tegmental ventral , la sustancia negra , el colículo superior , el rafe dorsal , el núcleo del tracto solitario , la médula espinal y la oliva inferior , mientras que las transcripciones de ARNm para AVPR1A se encuentran en el bulbo olfatorio , la formación hipocampal, el tabique lateral , el núcleo supraquiasmático , el núcleo paraventricular , el área hipotalámica anterior, el núcleo arqueado , la habénula lateral , el área tegmental ventral, la sustancia negra (pars compacta), el colículo superior, los núcleos del rafe , el locus coeruleus , la oliva inferior, el plexo coroideo , las células endoteliales , el área postrema y el núcleo del tracto solitario. [5]

Humanos

Aunque los patrones de distribución de células y fibras de vasopresina están altamente conservados entre especies (los sistemas de proyección central son sexualmente dimórficos ), la distribución del receptor de vasopresina AVPR1A difiere tanto entre especies como dentro de ellas; la producción de vasopresina ocurre en el hipotálamo, el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala medial (que se proyecta hacia el tabique lateral y el pálido ventral), mientras que los sitios de unión de la vasopresina en humanos están en el tabique lateral, el tálamo , el núcleo amigdaloide basal y el tronco encefálico , pero no en la corteza. [22]

El AVPR1A humano está situado en el cromosoma 12q14-15 y la región promotora no tiene secuencias repetidas homólogas a las que se encuentran en los ratones de campo. Se han encontrado tres secuencias repetidas polimórficas en humanos en la región flanqueante 5': RS3, RS1 y una repetición del dinucleótido (GT)25.

Un estudio de 2015 encontró una correlación entre la expresión de AVPR1A y ​​la predisposición al apareamiento extrapareja en mujeres, pero no en hombres. [23]

Polimorfismos

RS3

El polimorfismo de repetición AVPR1A RS3 es una repetición compleja (CT)4-TT-(CT)8-(GT)24 que se encuentra 3625 pb aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción.

La homocigosidad en el alelo 334 de RS3 se asocia en los hombres (pero no en las mujeres) con problemas en el comportamiento de unión de pareja, medidos por rasgos como el vínculo de pareja, los problemas matrimoniales percibidos, el estado civil, así como la percepción del cónyuge sobre la calidad marital. [24]

En un estudio de 203 estudiantes universitarios masculinos y femeninos, los participantes con versiones cortas (308-325 pb) vs. largas (327-343) de RS3 fueron menos generosos, medido por puntajes más bajos en ambas asignaciones de dinero en el juego del dictador , así como por autoinforme con las Escalas de Comportamiento Expresivo de Valores de Benevolencia y Universalismo de Bardi-Schwartz; aunque no se conoce el significado funcional preciso de las repeticiones más largas de RS3 de AVPR1A, están asociadas con niveles más altos de ARNm de AVPR1A post mortem en el hipocampo. [9]

En relación con todos los demás alelos, el alelo 334 de RS3 muestra una sobreactivación de la amígdala izquierda (en respuesta a estímulos de caras temerosas), con variantes más largas de RS3 asociadas además con una activación más fuerte de la amígdala. [22]

RS1

El polimorfismo de repetición AVPR1A RS1 es una repetición de tetranucleótido (GATA)14 que se encuentra 553 pb antes del sitio de inicio de la transcripción. El alelo 320 en RS1 está asociado con una mayor búsqueda de novedades y una menor evitación del daño ; además, en relación con todos los demás alelos, el alelo 320 de RS1 mostró una actividad significativamente menor en la amígdala izquierda, y las variantes más cortas mostraron una tendencia a una actividad más fuerte. [22]

Otros microsatélites

El polimorfismo AGAT está asociado con la edad de la primera relación sexual en las mujeres, y las homocigotas para repeticiones largas tienen más probabilidades de tener relaciones sexuales antes de los 15 años que cualquier otro genotipo. [25] Sin embargo, no hay evidencia de transmisión preferencial de repeticiones de microsatélites AVPR1A a personas hipersexuales o desinhibidas que buscan personas. [26]

También se ha demostrado que los polimorfismos en AVPR1A están asociados con las habilidades de interacción social y se han vinculado a rasgos tan diversos como la habilidad para el baile y la música, el altruismo y el autismo . [27] [28] [29] [30]

Las poblaciones de chimpancés tienen individuos con alelos simples (sólo el microsatélite (GT)25) y duplicados (el microsatélite (GT)25 así como el RS3), con frecuencias alélicas de 0,795 y 0,205, respectivamente. [31]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166148 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020123 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Caldwell HK, Lee HJ, Macbeth AH, Young WS (enero de 2008). "Vasopresina: funciones conductuales de un neuropéptido "original"". Progreso en neurobiología . 84 (1): 1–24. doi :10.1016/j.pneurobio.2007.10.007. PMC 2292122 . PMID  18053631. 
  6. ^ ab Thibonnier M, Auzan C, Madhun Z, Wilkins P, Berti-Mattera L, Clauser E (febrero de 1994). "Clonación molecular, secuenciación y expresión funcional de un ADNc que codifica el receptor de vasopresina V1a humano". The Journal of Biological Chemistry . 269 (5): 3304–10. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41863-1 . PMID  8106369.
  7. ^ Hawtin SR, Wesley VJ, Simms J, Argent CC, Latif K, Wheatley M (noviembre de 2005). "El segmento yuxtamembrana N-terminal del receptor de vasopresina V1a proporciona dos epítopos independientes necesarios para la unión y señalización de agonistas de alta afinidad". Endocrinología molecular . 19 (11): 2871–81. doi : 10.1210/me.2005-0148 . PMID  15994199.
  8. ^ Terrillon S, Barberis C, Bouvier M (febrero de 2004). "La heterodimerización de los receptores de vasopresina V1a y V2 determina la interacción con beta-arrestina y sus patrones de tráfico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (6): 1548–53. Bibcode :2004PNAS..101.1548T. doi : 10.1073/pnas.0305322101 . PMC 341772 . PMID  14757828. 
  9. ^ ab Knafo A, Israel S, Darvasi A, Bachner-Melman R, Uzefovsky F, Cohen L, Feldman E, Lerer E, Laiba E, Raz Y, Nemanov L, Gritsenko I, Dina C, Agam G, Dean B, Bornstein G, Ebstein RP (abril de 2008). "Diferencias individuales en la asignación de fondos en el juego del dictador asociadas con la longitud de la región promotora RS3 del receptor de vasopresina 1a de arginina y correlación entre la longitud de RS3 y el ARNm del hipocampo". Genes, cerebro y comportamiento . 7 (3): 266–75. doi : 10.1111/j.1601-183X.2007.00341.x . PMID  17696996. S2CID  14662226.
  10. ^ Hopkin, Michael (abril de 2008). ""Descubren el gen de la crueldad". Nature News . doi :10.1038/news.2008.738. Un estudio sugiere que el comportamiento dictatorial puede ser en parte genético
  11. ^ ab Bales KL, Plotsky PM, Young LJ, Lim MM, Grotte N, Ferrer E, Carter CS (enero de 2007). "Las manipulaciones con oxitocina neonatal tienen efectos duraderos y sexualmente dimórficos en los receptores de vasopresina". Neurociencia . 144 (1): 38–45. doi :10.1016/j.neuroscience.2006.09.009. PMC 1774559 . PMID  17055176. 
  12. ^ Nair HP, Young LJ (abril de 2006). "Vasopresina y formación de pares de enlaces: de los genes al cerebro y al comportamiento". Fisiología . 21 (2): 146–52. CiteSeerX 10.1.1.1030.214 . doi :10.1152/physiol.00049.2005. PMID  16565480. 
  13. ^ Bielsky IF, Hu SB, Szegda KL, Westphal H, Young LJ (marzo de 2004). "Deterioro profundo en el reconocimiento social y reducción de la conducta ansiosa en ratones knock out del receptor de vasopresina V1a". Neuropsicofarmacología . 29 (3): 483–93. doi : 10.1038/sj.npp.1300360 . PMID  14647484.
  14. ^ abc Wersinger SR, Caldwell HK, Martinez L, Gold P, Hu SB, Young WS (agosto de 2007). "Los ratones con deficiencia en el receptor de vasopresina 1a tienen un déficit olfativo sutil pero una agresividad normal". Genes, cerebro y comportamiento . 6 (6): 540–51. doi : 10.1111/j.1601-183X.2006.00281.x . PMID  17083331. S2CID  29923520.
  15. ^ Li JD, Burton KJ, Zhang C, Hu SB, Zhou QY (marzo de 2009). "El receptor de vasopresina V1a regula los ritmos circadianos de la actividad locomotora y la expresión de genes controlados por el reloj en los núcleos supraquiasmáticos". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología reguladora, integradora y comparativa . 296 (3): R824–30. doi :10.1152/ajpregu.90463.2008. PMC 2665843. PMID  19052319 . 
  16. ^ Bielsky IF, Hu SB, Ren X, Terwilliger EF, Young LJ (agosto de 2005). "El receptor de vasopresina V1a es necesario y suficiente para el reconocimiento social normal: un estudio de reemplazo genético". Neuron . 47 (4): 503–13. doi : 10.1016/j.neuron.2005.06.031 . PMID  16102534. S2CID  15108576.
  17. ^ Wersinger SR, Temple JL, Caldwell HK, Young WS (enero de 2008). "La inactivación de los genes del receptor de oxitocina y vasopresina (Avp) 1b, pero no del gen del receptor Avp 1a, afecta de forma diferencial el efecto Bruce en ratones de laboratorio (Mus musculus)". Endocrinología . 149 (1): 116–21. doi :10.1210/en.2007-1056. PMC 2194605 . PMID  17947352. 
  18. ^ Bielsky IF, Hu SB, Young LJ (octubre de 2005). "Dimorfismo sexual en el sistema de vasopresina: falta de un fenotipo conductual alterado en ratones hembra knock out del receptor V1a". Behavioural Brain Research . 164 (1): 132–6. doi :10.1016/j.bbr.2005.06.005. PMID  16046007. S2CID  11388747.
  19. ^ Young WS, Kovács K, Lolait SJ (agosto de 1993). "El ritmo diurno en la expresión del receptor de vasopresina V1a en el núcleo supraquiasmático no depende de la vasopresina". Endocrinología . 133 (2): 585–90. doi :10.1210/en.133.2.585. PMID  8344200.
  20. ^ Nair HP, Gutman AR, Davis M, Young LJ (diciembre de 2005). "Las densidades de receptores centrales de oxitocina, vasopresina y factor liberador de corticotropina en el prosencéfalo basal predicen el sobresalto potenciado por el aislamiento en ratas". The Journal of Neuroscience . 25 (49): 11479–88. doi :10.1523/JNEUROSCI.2524-05.2005. PMC 6725901 . PMID  16339041. 
  21. ^ Tanaka K, Suzuki M, Sumiyoshi T, Murata M, Tsunoda M, Kurachi M (diciembre de 2003). "La administración subcrónica de fenciclidina altera la unión del receptor central de vasopresina y la interacción social en la rata". Brain Research . 992 (2): 239–45. doi :10.1016/j.brainres.2003.08.050. PMID  14625062. S2CID  6943034.
  22. ^ abc Meyer-Lindenberg A, Kolachana B, Gold B, Olsh A, Nicodemus KK, Mattay V, Dean M, Weinberger DR (octubre de 2009). "Las variantes genéticas en AVPR1A vinculadas al autismo predicen la activación de la amígdala y los rasgos de personalidad en humanos sanos". Psiquiatría molecular . 14 (10): 968–75. doi :10.1038/mp.2008.54. PMC 2754603 . PMID  18490926. 
  23. ^ Zietsch, Brendan P.; Westberg, Lars; Santtila, Pekka; Jern, Patrick (2015). "Análisis genético del apareamiento extrapareja humano: heredabilidad, correlación entre sexos y genes receptores de vasopresina y oxitocina" (PDF) . Evolución y comportamiento humano . 36 (2): 130–136. doi :10.1016/j.evolhumbehav.2014.10.001.
  24. ^ Walum H, Westberg L, Henningsson S, Neiderhiser JM, Reiss D, Igl W, Ganiban JM, Spotts EL, Pedersen NL, Eriksson E, Lichtenstein P (septiembre de 2008). "La variación genética en el gen del receptor de vasopresina 1a (AVPR1A) se asocia con el comportamiento de unión de parejas en humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (37): 14153–6. Bibcode :2008PNAS..10514153W. doi : 10.1073/pnas.0803081105 . PMC 2533683 . PMID  18765804. 
  25. ^ Prichard ZM, Mackinnon AJ, Jorm AF, Easteal S (noviembre de 2007). "Los polimorfismos AVPR1A y ​​OXTR están asociados con fenotipos de comportamiento sexual y reproductivo en humanos. Mutation in brief no. 981. Online". Human Mutation . 28 (11): 1150. doi : 10.1002/humu.9510 . PMID  17939166. S2CID  41584129.
  26. ^ Geller B, Tillman R, Badner JA, Cook EH (diciembre de 2005). "¿Están los microsatélites del receptor de vasopresina V1a de arginina relacionados con la hipersexualidad en niños con un fenotipo de trastorno bipolar prepuberal y de adolescencia temprana?". Trastornos bipolares . 7 (6): 610–6. doi :10.1111/j.1399-5618.2005.00259.x. PMID  16403186.
  27. ^ Bachner-Melman R, Dina C, Zohar AH, Constantini N, Lerer E, Hoch S, Sella S, Nemanov L, Gritsenko I, Lichtenberg P, Granot R, Ebstein RP (septiembre de 2005). "Los polimorfismos de los genes AVPR1a y SLC6A4 están asociados con la interpretación creativa de la danza". PLOS Genetics . 1 (3): e42. doi : 10.1371/journal.pgen.0010042 . PMC 1239939 . PMID  16205790.  Icono de acceso abierto
  28. ^ Yirmiya N, Rosenberg C, Levi S, Salomon S, Shulman C, Nemanov L, Dina C, Ebstein RP (mayo de 2006). "Asociación entre el gen del receptor de vasopresina arginina 1a (AVPR1a) y el autismo en un estudio basado en la familia: mediación por habilidades de socialización". Psiquiatría molecular . 11 (5): 488–94. doi : 10.1038/sj.mp.4001812 . PMID  16520824.
  29. ^ Israel S, Lerer E, Shalev I, Uzefovsky F, Reibold M, Bachner-Melman R, Granot R, Bornstein G, Knafo A, Yirmiya N, Ebstein RP (2008). "Estudios genéticos moleculares del receptor de vasopresina arginina 1a (AVPR1a) y el receptor de oxitocina (OXTR) en el comportamiento humano: del autismo al altruismo con algunas notas intermedias". Avances en vasopresina y oxitocina: de los genes al comportamiento y a la enfermedad . Progreso en la investigación cerebral. Vol. 170. págs. 435–49. doi :10.1016/S0079-6123(08)00434-2. ISBN 9780444532015. Número de identificación personal  18655900.
  30. ^ Ukkola LT, Onkamo P, Raijas P, Karma K, Järvelä I (2009). Reif A (ed.). "La aptitud musical está asociada con los haplotipos AVPR1A". MÁS UNO . 4 (5): e5534. Código Bib : 2009PLoSO...4.5534U. doi : 10.1371/journal.pone.0005534 . PMC 2678260 . PMID  19461995.  Icono de acceso abierto
  31. ^ Donaldson ZR, Kondrashov FA, Putnam A, Bai Y, Stoinski TL, Hammock EA, Young LJ (junio de 2008). "Evolución de un elemento que contiene microsatélites vinculado al comportamiento en la región flanqueante 5' del gen AVPR1A de primates". BMC Evolutionary Biology . 8 180: 180. doi : 10.1186/1471-2148-8-180 . PMC 2483724 . PMID  18573213. 

Lectura adicional

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