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ARN que interactúa con Piwi

El ARN que interactúa con Piwi ( piRNA ) es la clase más grande de pequeñas moléculas de ARN no codificante expresadas en células animales. [1] [2] [3] Los piRNA forman complejos de ARN- proteína a través de interacciones con proteínas Argonaute de la subfamilia Piwi . Estos complejos de piRNA están involucrados principalmente en el silenciamiento epigenético y postranscripcional de elementos transponibles y otras transcripciones espurias o derivadas de repeticiones, pero también pueden estar involucrados en la regulación de otros elementos genéticos en células de la línea germinal . [4] [5] [6]

Los piRNA se crean principalmente a partir de loci que funcionan como trampas de transposones que proporcionan una especie de inmunidad adaptativa mediada por ARN contra expansiones e invasiones de transposones. [7] Se diferencian de los microARN (miARN) en tamaño (26-31 nucleótidos en lugar de 21-24 nt), falta de conservación de secuencia, mayor complejidad e independencia de Dicer para la biogénesis, al menos en animales. [5] [1] [2] (La planta Dcl2 puede desempeñar un papel en la biogénesis de rasi/piRNA). [8] [9]

Los ARN bicatenarios capaces de silenciar elementos repetidos, entonces conocidos como ARN interferente pequeño asociado a repeticiones (rasiRNA), fueron propuestos en Drosophila en 2001. [10] En 2008, todavía no estaba claro cómo se generan los piRNA, pero se habían sugerido métodos potenciales y era seguro que su vía de biogénesis es distinta de la de los miRNA y siRNA , mientras que el rasiRNA ahora se considera una subespecie de piRNA. [11]

Características

Estructura propuesta de piRNA, con metilación 2'-O en el extremo 3'

Los piRNA se han identificado tanto en vertebrados como en invertebrados , y aunque la biogénesis y los modos de acción varían un poco entre especies, se conservan varias características. Los piRNA no tienen motivos de estructura secundaria claros, [1] [12] debido al hecho de que la longitud de un piRNA varía entre especies (de 21 a 31 nucleótidos ), y el sesgo por una uridina 5' es común a los piRNA tanto en vertebrados como en invertebrados. Los piRNA en Caenorhabditis elegans tienen un monofosfato 5' y una modificación 3' que actúa para bloquear el oxígeno 2' o 3'; [13] también se ha confirmado que esto existe en Drosophila melanogaster , [14] pez cebra , [15] ratones , [16] y ratas . [15] Esta modificación 3' es una 2'-O-metilación; la razón de esta modificación no está clara, pero se ha sugerido que aumenta la estabilidad del piRNA. [15] [17]

Se han descubierto más de 50.000 secuencias únicas de piRNA en ratones y más de 13.000 en D. melanogaster . [18] Se cree que hay cientos de miles de especies diferentes de piRNA en mamíferos . [19]

Historia y lugares

A principios de los años 1980, se descubrió que una única mutación en el genoma de la mosca de la fruta podía activar específicamente todas las copias de un elemento similar al retrovirus llamado Gypsy en la línea germinal femenina . El sitio de las mutaciones que hicieron que estos Gypsies "bailaran" se denominó así el locus flamenco . En 2001, Aravin et al. propusieron que el silenciamiento mediado por ARN bicatenario (ds) está implicado en el control de los retrotransposones en la línea germinal y en 2003 había surgido la idea de que los vestigios de transposones podrían producir dsRNA necesarios para el silenciamiento de transposones "vivos". [10] La secuenciación del locus flamenco de 200.000 pb fue difícil, ya que resultó estar repleto de fragmentos de elementos transponibles (104 inserciones de 42 transposones diferentes, incluidos múltiples Gypsies), todos orientados en la misma dirección. De hecho, todos los piRNA se encuentran en grupos a lo largo de los genomas animales; Estos grupos pueden contener tan sólo diez o muchos miles de piRNAs que coinciden con diferentes fragmentos de transposones en fase. Esto condujo a la idea en 2007 de que en las líneas germinales se procesa un grupo de piRNAs primarios a partir de transcripciones monocatenarias largas codificadas por grupos de piRNA en la orientación opuesta de los transposones, de modo que los piRNAs pueden anexarse ​​y complementar las transcripciones codificadas por transposones, desencadenando así su degradación. Cualquier transposón que se coloque en la orientación correcta en un grupo de este tipo hará que el individuo sea más o menos inmune a ese transposón, y una mutación tan ventajosa se propagará rápidamente a través de la población. Las mutaciones originales en el locus flamenco inhibieron la transcripción de la transcripción maestra, desactivando así este sistema de defensa. [7] [20] [1] [21] [22]

Se conoce un ejemplo histórico de invasión y respuesta de Piwi: el transposón del elemento P invadió el genoma de Drosophila melanogaster a mediados del siglo XX y, mediante el cruzamiento, en cuestión de décadas todas las moscas de la fruta silvestres del mundo (aunque no las cepas de laboratorio aisladas reproductivamente) contenían el mismo elemento P. La represión de la actividad adicional del elemento P, que se propagó casi simultáneamente, parece haber ocurrido por la vía del ARN que interactúa con Piwi. [23]

Los grupos de piRNA en genomas ahora se pueden detectar fácilmente a través de métodos bioinformáticos . [24] Mientras que los piRNA de D. melanogaster y vertebrados se han ubicado en áreas que carecen de genes codificadores de proteínas , [11] [20] los piRNA en C. elegans se han identificado entre genes codificadores de proteínas. [13]

En los mamíferos, los piRNA se encuentran tanto en los testículos [25] como en los ovarios [26] , aunque solo parecen ser necesarios en los machos [4] . En los invertebrados, se han detectado piRNA tanto en las líneas germinales masculinas como femeninas [15] [19] .

A nivel celular, se han encontrado piRNA tanto en el núcleo como en el citoplasma , lo que sugiere que las vías de piRNA pueden funcionar en ambas áreas [11] y, por lo tanto, pueden tener múltiples efectos. [27]

Clasificación

Hay al menos tres subfamilias Argonaute (Ago) que se han encontrado en eucariotas . A diferencia de la subfamilia Ago que está presente en animales, plantas y levaduras de fisión, la subfamilia Piwi solo se ha encontrado en animales. [28] Se ha observado rasiRNA en Drosophila y algunos eucariotas unicelulares, pero no se ha determinado su presencia en mamíferos, a diferencia de piRNA que se ha observado en muchas especies de invertebrados y vertebrados, incluidos mamíferos; [29] sin embargo, dado que las proteínas que se asocian con rasiRNA se encuentran tanto en vertebrados como en invertebrados, es posible que exista rasiRNA activo y aún no se haya observado en otros animales. Se han observado rasiRNA en Schizosaccharomyces pombe , una especie de levadura, así como en algunas plantas, ninguna de las cuales se ha observado que contenga la subfamilia Piwi de proteínas Argonaute. [8] Se ha observado que tanto el rasiRNA como el piRNA están ligados maternamente, pero más específicamente es la subfamilia de proteínas Piwi la que está ligada maternamente y, por lo tanto, conduce a la observación de que el rasiRNA y el piRNA están ligados maternamente. [ aclaración necesaria ] [30]

Biogénesis

El mecanismo de ping-pong para la biogénesis del extremo 5′ del rasiRNA.

La biogénesis de los piRNAs aún no se entiende completamente, aunque se han propuesto posibles mecanismos. Los piRNAs muestran un sesgo de cadena significativo, es decir, se derivan de una sola cadena de ADN , [1] y esto puede indicar que son el producto de largas moléculas precursoras monocatenarias. [2] Se sugiere que una vía de procesamiento primario es la única vía utilizada para producir piRNAs de paquiteno ; en este mecanismo, los precursores de piRNA se transcriben dando como resultado piRNAs con una tendencia a apuntar a las uridinas 5' . [31] [32] También se propone un mecanismo de "Ping Pong" en el que los piRNAs primarios reconocen sus objetivos complementarios y causan el reclutamiento de proteínas piwi . Esto da como resultado la escisión de la transcripción en un punto a diez nucleótidos del extremo 5' del piRNA primario, produciendo el piRNA secundario. [32] Estos piRNAs secundarios se dirigen a secuencias que poseen una adenina en la décima posición. [31] Dado que el piRNA involucrado en el ciclo del ping pong dirige sus ataques a las transcripciones de transposones, el ciclo del ping pong actúa solo a nivel de transcripción . [22] Uno o ambos de estos mecanismos pueden estar actuando en diferentes especies ; C. elegans , por ejemplo, tiene piRNAs, pero no parece utilizar el mecanismo del ping pong en absoluto. [19]

Una cantidad significativa de piRNAs identificados en el pez cebra y en D. melanogaster contienen adenina en su décima posición, [11] y esto se ha interpretado como una posible evidencia de un mecanismo biosintético conservado entre especies. [17] Se han identificado firmas de ping-pong en animales muy primitivos como esponjas y cnidarios, lo que apunta a la existencia del ciclo de ping-pong ya en las primeras ramas de los metazoos. [33]

Ping-pong

La vía de piRNA Ping-Pong fue propuesta por primera vez a partir de estudios en Drosophila donde el piRNA asociado con las dos proteínas Piwi citoplasmáticas, Aubergine (Aub) y Argonaute-3 (Ago3) exhibió una alta frecuencia de complementariedad de secuencia sobre exactamente 10 nucleótidos en sus extremos 5'. [32] [34] Esta relación se conoce como la "firma de ping-pong" y también se observa en piRNA asociado de las proteínas Mili y Miwi2 aisladas de testículos de ratón. La función propuesta de Ping-Pong en Drosophila o en ratón aún está por entenderse, pero una hipótesis principal es que la interacción entre Aub y Ago3 permite un refinamiento cíclico de piRNA que son más adecuados para dirigirse a secuencias de transposones activos. Los piRNA de Aub son principalmente antisentido a las transcripciones de elementos transponibles y se cree que son el factor principal en la orientación a las transcripciones deletéreas a través de la complementariedad. Por el contrario, las secuencias de piRNA de Ago3 tienen una orientación predominantemente en sentido a las transcripciones de elementos transponibles y se derivan del producto de la escisión de Aub del ARNm del transposón. Como tal, el piRNA de Ago3 carece de la capacidad de dirigirse directamente a las transcripciones de elementos transponibles. Por lo tanto, se propuso que el piRNA de Ago3 guía la producción de piRNA que se cargan en Aub al dirigirse a las transcripciones del grupo de piRNA recién exportadas. Varias líneas de evidencia respaldan el efecto de Ago3 en la producción de piRNA de Aub, en particular a partir del examen del repertorio de piRNA en ovarios de Drosophila que son mutantes para Ago3 y la proteína de dominio Tudor Kumo/Qin. [35] [36]

El mecanismo molecular que sustenta el Ping-Pong probablemente involucra varios factores asociados a la vía del piRNA. Se informó que Qin coordina la carga de Ago3 con piRNA, además de interactuar con Aub y Ago3. [36] Sin embargo, también se demostró que la proteína Tudor krimper ( A1ZAC4 ) interactúa con Aub y Ago3 a través de sus dominios Tudor mientras que también se une a sí misma a través de su dominio Krimper N-terminal. [37] Específicamente, Krimper interactúa con Ago3 en su estado sin carga de piRNA, mientras que su interacción con Aub depende de la dimetilación simétrica de residuos de arginina en la región N-terminal de Aub. [37] [38] En células germinales de Silkmoth, se propuso que la proteína Vasa coordina el mecanismo Ping-Pong de Silkmoth Aub (Siwi) y Ago3. [39]

Es probable que el mecanismo del Ping-Pong esté coordinado principalmente por Krimper, pero factores como Kumo/Qin y Vasa, además de otros factores, tienen funciones necesarias en el mecanismo del Ping-Pong.

Fase de piRNA

La vía de piRNA de Drosophila se puede separar en dos ramas: la rama citoplasmática que consiste en Aub y Ago3 que operan el mecanismo Ping-Pong, y la rama nuclear, relacionada con el silenciamiento co-transcripcional de loci genómicos por Piwi en el núcleo. A través de estrategias complementarias, dos estudios muestran que la escisión del objetivo de Aub y Ago3 desencadena la carga "en fases" de piRNA en Piwi. [40] [41] La fase comienza con la selección y escisión de un objetivo complementario por Aub o Ago3 asociado con un piRNA "respondedor". Una vez escindido, el transcrito objetivo se procesa posteriormente mediante un mecanismo que se cree que requiere la endonucleasa asociada a las mitocondrias, Zucchini, que conduce a la carga de la proteína Piwi con fragmentos secuenciales del transcrito objetivo. De esta manera, la secuencia de piRNA 'respondedor' Aub o Ago3 corta un objetivo complementario que luego se corta en intervalos periódicos de aproximadamente 27 nucleótidos que se cargan secuencialmente en la proteína Piwi. Una vez cargada con piRNA, Piwi ingresa al núcleo de la célula germinal para silenciar cotranscripcionalmente las transcripciones nacientes con complementariedad con su guía de piRNA. [42] Actualmente se desconoce si la fase ocurre en otros organismos.

Función

La amplia variación en las secuencias de piRNA y la función piwi entre especies contribuye a la dificultad de establecer la funcionalidad de los piRNA. [43] Sin embargo, al igual que otros ARN pequeños , se cree que los piRNA están involucrados en el silenciamiento de genes , [1] específicamente el silenciamiento de transposones . [44] La mayoría de los piRNA son antisentido a las secuencias de transposones, [3] [22] lo que sugiere que los transposones son objetivos de los piRNA. En los mamíferos, parece que la actividad de los piRNA en el silenciamiento de transposones es más importante durante el desarrollo del embrión , [31] y tanto en C. elegans como en humanos, los piRNA son necesarios para la espermatogénesis . [43]

Silenciamiento de ARN

El piRNA tiene un papel en el silenciamiento del ARN a través de la formación de un complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Los piRNA interactúan con las proteínas piwi que forman parte de una familia de proteínas llamadas Argonautas . Estas son activas en los testículos de los mamíferos y son necesarias para el desarrollo de células germinales y células madre en invertebrados . Se ha descubierto que tres proteínas de la subfamilia piwi (MIWI, MIWI2 y MILI) son esenciales para la espermatogénesis en ratones. Los piRNA dirigen las proteínas piwi a sus objetivos de transposón. [31] Una disminución o ausencia de la expresión del gen PIWI se correlaciona con un aumento de la expresión de transposones. [11] [31] Los transposones tienen un alto potencial para causar efectos nocivos en sus huéspedes [21] y, de hecho, se ha descubierto que las mutaciones en las vías de piRNA reducen la fertilidad en D. melanogaster . [20] Además, se cree que el piRNA y el ARN interferente pequeño endógeno (endo-siRNA) pueden tener una funcionalidad comparable e incluso redundante en el control de transposones en ovocitos de mamíferos . [22]

Los piRNA parecen afectar a metiltransferasas particulares que realizan las metilaciones necesarias para reconocer y silenciar los transposones, [31] pero esta relación no se comprende bien.

Efectos antivirales

En los dípteros, los piRNA derivados de virus de ARN de sentido positivo se identificaron por primera vez en células de la lámina somática ovárica (OSS) de Drosophila . [45] Estudios experimentales posteriores han demostrado que la vía de piRNA no es necesaria para la defensa antiviral en Drosophila melanogaster . [46] Sin embargo, en los mosquitos, la familia de proteínas PIWI se ha expandido [47] y algunas proteínas PIWI se han identificado como antivirales, como Piwi4. [48] Como tales, las infecciones por virus en mosquitos comúnmente producen piRNA derivados de virus en diversos ARN de sentido positivo, [49] ARN de sentido negativo [50] [48] y virus de ADN monocatenario. [51]

Efectos epigenéticos

Los piRNA pueden transmitirse por vía materna [15] y, según investigaciones realizadas en D. melanogaster , los piRNA pueden estar implicados en efectos epigenéticos derivados de la madre . [20] La actividad de piRNA específicos en el proceso epigenético también requiere interacciones entre las proteínas piwi y HP1a, así como otros factores. [18]

Proteínas accesorias de la vía del piRNA

Los análisis genéticos que examinaron los defectos de fertilidad identificaron una serie de proteínas que no son Argonautas del clado Piwi, pero que producen los mismos fenotipos de esterilidad que los mutantes Piwi.

DrosophilaProteínas del dominio Tudor

Muchos factores necesarios para la vía de piRNA en Drosophila contienen dominios Tudor que se sabe que se unen a residuos de arginina dimetilados simétricamente (sDMA) presentes en los motivos de metilación de las proteínas Piwi. Las proteínas Piwi están dimetiladas simétricamente por el complejo de metilosomas PRMT5, que consta de Valois (MEP50) y Capsulèen (dart5; PRMT5). [52] [53]

No TudorDrosophilaProteínas de la vía del piRNA

DrosophilaProteínas de la vía nuclear del piRNA

Investigación

Se han logrado avances importantes en el estudio de piRNA gracias al uso de técnicas de secuenciación de próxima generación , como Solexa, 454 y la plataforma de secuenciación Illumina . Estas técnicas permiten el análisis de poblaciones de ARN altamente complejas y heterogéneas como los piRNA. Debido a su pequeño tamaño, la expresión y amplificación de ARN pequeños puede ser un desafío, por lo que se han desarrollado métodos especializados basados ​​en PCR en respuesta a esta dificultad. [54] [55] Sin embargo, la investigación también ha revelado que una serie de piRNA anotados pueden ser falsos positivos; por ejemplo, se consideró que la mayoría de los piRNA que se expresaron en tejidos somáticos no gonadales derivaban de fragmentos de ARN no codificantes. [56]

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