Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
Representaciones secundarias (A), terciarias (B) y cuaternarias (C) de un canal de acuaporina.
La acuaporina-4, también conocida como AQP-4, es una proteína del canal de agua codificada por el gen AQP4 en humanos. [5] AQP-4 pertenece a la familia de acuaporinas de proteínas integrales de membrana que conducen agua a través de la membrana celular . Se encuentra un número limitado de acuaporinas en el sistema nervioso central (SNC): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 y 11, pero se encuentran representaciones más exclusivas de AQP1, 4 y 9 en el cerebro y la médula espinal. . [6] AQP4 muestra la mayor presencia en el cerebelo y la materia gris de la médula espinal. [7] En el SNC, AQP4 es el canal de acuaporinas más prevalente, específicamente ubicado en las apófisis del pie de los astrocitos perimicrovasos , la glía limitante y el epéndimo. [8] Además, este canal se encuentra comúnmente facilitando el movimiento del agua cerca del líquido cefalorraquídeo y la vasculatura. [9]
La acuaporina-4 se identificó por primera vez en 1986. Fue la primera evidencia de la existencia de canales de transporte de agua. [10] El método que se utilizó para descubrir la existencia de los canales de transporte fue a través de experimentos de eliminación. Con esta técnica pudieron demostrar el importante papel de AQP4 en las lesiones del SNC y los desequilibrios hídricos del cerebro. [6] En 1994, el canal fue clonado con éxito y inicialmente se denominó Canal de agua insensible al mercurio. [11]
Estructura
La estructura de AQP4 consta de seis dominios transmembrana y cinco bucles de conexión para formar el canal. Mediante cristalografía de rayos X , se descubrió que "cada monómero AQP4 consta de seis dominios helicoidales que atraviesan la membrana y dos segmentos helicoidales cortos que rodean un poro acuoso estrecho". [12] En el punto más estrecho, el poro acuoso mide 2,8 angstroms , lo suficientemente grande para el paso en fila india de moléculas de agua. Si bien cada monómero es individualmente capaz de transportar agua, la estructura cuaternaria del canal es un tetrámero . [7] El ensamblaje de los monómeros de AQP4 en tetrámeros es similar al de otros canales de acuaporinas. [13] Además, AQP4 tiene dos isoformas estructurales distintas ubicadas en el SNC: M1 y M23. [6] Ambos forman homotetrámeros y heterotetrámeros que son permeables al agua. [6] Las isoformas M23 son conjuntos cuadrados más grandes en las membranas de los pies de los astrocitos en comparación con las isoformas M1, que son más pequeñas y más inestables. Los tetrámeros de acuaporina-4 se acumulan para transformarse en conjuntos ortogonales de partículas (OAP) en la membrana plasmática celular. [12]
Distribución tisular y celular.
La acuaporina-4 es la acuaporina más común en el cerebro, la médula espinal y el nervio óptico. [11] Se expresa altamente en el cuerpo humano principalmente en los pies finales de los astrocitos . [12] Además, AQP4 también puede ubicarse en células epiteliales de muchos órganos del cuerpo humano, como el riñón, el intestino, las glándulas salivales, los órganos sensoriales y los músculos esqueléticos. [10] En estos casos específicos de expresión de células epiteliales, AQP4 se concentra dentro de la capa de membrana basolateral de estas ubicaciones. [13]
Además, AQP4 también desempeña un papel en las células de sostén de los órganos sensoriales, como la retina, el oído interno y el epitelio olfatorio. [12] Dentro de la retina, AQP4 está altamente concentrado donde los procesos de las células de Müller tienen una lámina basal alrededor de los vasos sanguíneos y una membrana limitante interna [10] y, en menor grado, en las capas plexiformes interna y externa. [14]
AQP4 también se expresa en astrocitos y se regula positivamente por agresión directa al sistema nervioso central . [15] Específicamente dentro del sistema nervioso central (SNC), AQP4 se puede encontrar a lo largo de la médula espinal y sirve como canal principal de agua. [6] Los canales AQP4 están altamente concentrados en la barrera hematoencefálica (BHE), así como en otras barreras del líquido cefalorraquídeo. [dieciséis]
En los riñones, AQP4 se encuentra principalmente en la médula interna y muestra poca o ninguna presencia en la médula externa y la corteza. [17] Se expresa constitutivamente en la membrana celular basolateral de las células del conducto colector principal y proporciona una vía para que el agua salga de estas células. [18]
Función
La función general de Aquaporin-4 es proporcionar un transporte rápido de agua y mantener el equilibrio homeostático dentro del sistema nervioso central. Este canal puede transportar agua a velocidades de hasta 3E9 moléculas por segundo. [7] Es la principal proteína del canal de agua que concilia la homeostasis del agua en el SNC. [6] AQP4 puede estar involucrado en una variedad de procesos fisiológicos, como la eliminación de desechos ( sistema glifático ) y el ajuste de la homeostasis del potasio. [16] El agua que fluye dentro y fuera del cerebro o la médula espinal es asistida por AQP4. [6] Aquí, los canales AQP4 responden pasivamente a los gradientes osmóticos. Además, desempeñan un papel en el transporte de agua cerebral, la migración celular, el edema cerebral, el metabolismo y la homeostasis celular. [19]
Otros sistemas también están regulados por AQP4. Dentro del oído interno, la función principal es proporcionar equilibrio osmótico en el soporte de las células epiteliales dentro del órgano de Corti mediante el reciclaje de K + . [10] Otro papel específico que desempeña AQP4 es ayudar a las moléculas olorosas a unirse a los receptores objetivo y a las proteínas de unión dentro del epitelio olfativo. [10] Dentro de la retina, la función de AQP-4 es mantener la homeostasis. [10] La acuaporina-4 es esencial en la formación de la memoria y en la plasticidad sináptica . [16] Otras funciones en las que participa la acuaporina-4 son la plasticidad sináptica, la migración de astrocitos, la regulación del volumen del espacio extracelular y la homeostasis del potasio. [dieciséis]
Significación clínica
La afección conocida como neuromielitis óptica , NMO, es un trastorno inflamatorio desmielinizante poco común del SNC que afecta principalmente a los nervios ópticos y la médula espinal de los individuos. [20] La acuaporina-4 es el objetivo autoinmune predominante en 2/3 de la neuromielitis óptica y los niveles más altos de autoanticuerpos AQP4 se asocian con la aparición de neuritis óptica (ON), [21] sin embargo, el título sérico de AQP4-IgG solo refleja moderadamente la actividad y la gravedad de la enfermedad. , o pronóstico neurológico. [22] El autoanticuerpo IgG específico de AQP4 , o NMO-IgG, se une a la superficie extracelular de AQP4. [12] Esta unión proporciona una apertura para el desarrollo de terapias dirigidas en NMO. [12] Las opciones de tratamiento son la inmunosupresión , como los corticosteroides y los fármacos inmunosupresores de azatioprina , la inmunomodulación y el recambio plasmático. [12] Recientemente se ha detectado un anticuerpo sérico (anti-AQP4) en pacientes con NMO, que actualmente se utiliza para diagnosticar esta afección. [8]
Otras implicaciones clínicas importantes de AQP4 en el cuerpo humano es el papel en la regulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) en los ventrículos . Dentro de los ventrículos del cerebro, AQP4 se puede utilizar para eliminar el exceso de LCR en afecciones como la hidrocefalia . [19] El tratamiento principal para personas con hidrocefalia es mediante la implementación de derivaciones mecánicas en los ventrículos para drenar el exceso de líquido. Con más investigaciones sobre el papel de AQP4, puede ser posible modificar el sistema de regulación positiva de estos canales del cuerpo humano para ayudar en la reabsorción del LCR sin la necesidad de utilizar tratamientos físicamente invasivos. [19]
En modelos de roedores, AQP4 parece desempeñar un papel tanto en el desarrollo como en la resolución del edema cerebral que se produce después de una lesión como una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular y alrededor de tumores cerebrales. [8] [13] En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones con doble knockout exhibieron diferentes enfermedades después de una lesión cerebral. [16] Indicó reducción de la presión intracraneal, muerte celular, acumulación de agua, astrogliosis y volumen de la lesión. [16] La expresión de acuaporina 4 depende del estadio de la enfermedad de TBI. [16] En una etapa aguda de TBI, la falta de acuaporina 4 causa una disminución en la eliminación del exceso de agua, mientras que en una etapa posterior de TBI resulta en la prevención de daños severos e hinchazón. [dieciséis]
En las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, a veces se desarrollan placas amiloides en las arterias del cerebro, una afección que se conoce como angiopatía amiloide cerebral o CAA. Los estudios en animales han encontrado que la gravedad de la CAA aumenta o disminuye según la expresión de acuaporina-4. Cuando hay una disminución de AQP4, la gravedad del CAA aumenta y viceversa; No se sabe qué causa los cambios en los niveles de expresión de AQP4, ni si esto es parte del proceso de la enfermedad o un esfuerzo del cerebro por adaptarse. [16] En modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica, AQP4 se sobreexpresa en el tronco del encéfalo, la corteza y la materia gris de la médula espinal, lo que produce astrocitos inflamados; No se entiende la razón de esto. [dieciséis]
Los ratones knockout muestran problemas cognitivos; Hay una interrupción en la consolidación de la memoria, así como una interrupción entre la adquisición de la memoria, el reconocimiento espacial y la memoria de dónde estaba un objeto después de haberlo movido. [dieciséis]
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