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receptor de ACTH

El receptor de la hormona adrenocorticotrópica o receptor de ACTH, también conocido como receptor de melanocortina 2 o receptor MC 2 , es un tipo de receptor de melanocortina (tipo 2) que es específico de ACTH . [5] Un receptor acoplado a proteína G ubicado en la membrana plasmática de la célula externa, está acoplado a G αs y regula positivamente los niveles de AMPc activando la adenilil ciclasa . [6] [7] [8] El receptor de ACTH desempeña un papel en la función inmune y el metabolismo de la glucosa. [9]

Estructura

Los receptores de ACTH son los más cortos de la familia de receptores de melanocortina y son los receptores acoplados a G más pequeños conocidos. [10] Los receptores de ACTH tanto humanos como bovinos se sintetizan como proteínas de 297 residuos de longitud con una homología de secuencia del 81%. [11] Actualmente no hay estructuras de cristalografía de rayos X de proteínas disponibles para el receptor de ACTH disponibles en el Protein Data Bank ; Si bien el receptor de ACTH y el receptor adrenérgico β 2 están relacionados relativamente lejanamente con una identidad de secuencia de aproximadamente el 26%, los investigadores de MC2R como David Fridmanis han asumido que las superficies plegadas de ambos receptores que son responsables de la unión de G α deberían ser muy similares. y utilizar motivos conservados . [6]

La secuencia de longitud completa de MC2R incluye siete dominios hidrofóbicos que se predicen como segmentos transmembrana. [11] En el tercer bucle intracelular del receptor se han detectado motivos de fosforilación de proteína quinasa A y proteína quinasa c. [11] Los receptores de ACTH también requieren la unión de la proteína accesoria 1 del receptor de melanocortina-2 (MRAP1), sin la cual los receptores de ACTH no pueden unirse a la ACTH. [10] Sin MRAP, el receptor se degrada en el retículo endoplásmico , pero con MRAP, el receptor se glicosila y se expresa en la membrana plasmática celular. [12]

Ligandos

Los MCR tienen tanto agonistas como antagonistas endógenos.

Agonistas

La α-MSH y la ACTH son péptidos derivados de POMC procesada y ambos activan los otros MCR, pero la ACTH es el único ligando agonista del MC2R (receptor de ACTH). Esto sugiere que existe una mayor especificidad relacionada con las proteínas para la unión de MC2R. [13] [10]

Antagonistas

La proteína relacionada con Agouti y la proteína de señalización de Agouti son péptidos antagonistas de MC2R. [10]

Localización tisular y subcelular.

El receptor de ACTH se encuentra principalmente en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal humana . La unión del receptor por parte de la ACTH estimula la producción de glucocorticoides (GC); por el contrario, la producción de aldosterona en la zona glomerulosa es estimulada principalmente por la angiotensina II . Los receptores de ACTH también se expresan en la piel y en los adipocitos tanto blancos como marrones , y se expresan en mayores concentraciones cuando las células adiposas se diferencian . [14]

Es bien sabido que los niveles de secreción de corticosterona (CORT, cortisol en humanos) demuestran un ritmo circadiano , altamente regulado por los efectos del núcleo supraquiasmático , con niveles más altos a primera hora de la tarde y niveles más bajos por la mañana. Los niveles de ACTH, la expresión del receptor de ACTH y la expresión de MRAP1 también demuestran un ritmo circadiano, con la secreción de ACTH y la expresión de MRAP más altas por la noche, lo que sugiere que la expresión de MRAP es responsable de la regulación secretora de CORT. [15] Sin embargo, con la exposición a luz constante, la expresión rítmica de los genes del receptor de ACTH y MRAP se revirtió, lo que sugiere vías de señalización independientes de ACTH para la transcripción y expresión de MRAP y del receptor de ACTH. [15]

Importancia clínica

El receptor de ACTH desempeña un papel en el metabolismo de la glucosa cuando se expresa en los glóbulos adiposos blancos. Cuando se une a ACTH, se produce una resistencia a la insulina a corto plazo y estimula la lipólisis a través de la lipasa sensible a hormonas . [16] Demostrada en ratones, la ACTH promueve la lipólisis en respuesta al aumento de la demanda de energía, especialmente en momentos de estrés. La actividad lipolítica debida a los receptores de melanocortina se ha demostrado en varios tipos de animales de prueba: las ratas y los hámsteres responden principalmente a la ACTH, los conejos responden a las MSH alfa y beta (por lo tanto, no utilizan el receptor de ACTH) y los conejillos de indias responden tanto a la ACTH como a otras MSH. . En humanos, la ACTH tiene poco efecto lipolítico sobre el tejido adiposo. [17]

La activación del receptor de ACTH también influye en la función inmune. Las melanocortinas, incluida la ACTH, tienen efectos antiinflamatorios que pueden ejercerse a través de vías dependientes e independientes de GC . La vía dependiente de GC activa los receptores de ACTH para aumentar los niveles de cortisol que se unen a los receptores de GC. A través de vías genómicas y no genómicas más rápidas, esto provoca, entre otras respuestas inmunitarias, una reducción de la infiltración de leucocitos y neutrófilos , la producción de citocinas , especialmente de la citocina CXCL-1, y un aumento de la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos . [18] Estos profundos efectos antiinflamatorios y la capacidad de aumentar los GC son la razón por la que la terapia con ACTH todavía se usa en la actualidad. A menudo se utiliza como tratamiento para los espasmos infantiles , la esclerosis múltiple , el síndrome nefrótico , la gota , la colitis ulcerosa , la enfermedad de Crohn , la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico . Esto es problemático a largo plazo y puede provocar efectos secundarios relacionados con la vía del receptor de ACTH, que incluyen: síndrome de Cushing , retención de líquidos , glaucoma y trastornos cardiovasculares . [18]

Las mutaciones en este receptor causan deficiencia familiar de glucocorticoides (DGF) tipo 1, en la que los pacientes tienen niveles elevados de ACTH sérica y niveles bajos de cortisol. [19] [20] La mutación del gen del receptor causa el 25% de la DGF y la mutación en el gen MRAP causa el 20% de la DGF. Las mutaciones de ACTH también pueden contribuir a esta patología: la mutación de la "secuencia mensaje" inhibe la producción de AMPc cuando se une al receptor de ACTH, y la mutación de la "secuencia de dirección" inhibe por completo la unión al receptor. [10]

Evolución

parálogo

Fuente: [21]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000185231 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000045569 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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