Las proteínas AAA ( ATPases A asociadas con diversas actividades celulares ) ( en inglés: Triple-A ATPases) son un gran grupo de familias de proteínas que comparten un módulo común conservado de aproximadamente 230 residuos de aminoácidos . Se trata de una gran familia de proteínas funcionalmente diversa que pertenece a la superfamilia de proteínas AAA+ de las ATPases de bucle P en forma de anillo , que ejercen su actividad a través de la remodelación o translocación dependiente de la energía de macromoléculas. [2] [3]
Las proteínas AAA acoplan la energía química proporcionada por la hidrólisis de ATP a cambios conformacionales que se transducen en fuerza mecánica ejercida sobre un sustrato macromolecular . [4]
Las proteínas AAA son funcional y organizativamente diversas, y varían en actividad, estabilidad y mecanismo. [4] Los miembros de la familia AAA se encuentran en todos los organismos [5] y son esenciales para muchas funciones celulares. Están involucradas en procesos como la replicación del ADN , la degradación de proteínas , la fusión de membranas , el corte de microtúbulos , la biogénesis de peroxisomas , la transducción de señales y la regulación de la expresión genética .
Las proteínas AAA contienen dos dominios, un dominio alfa/beta N-terminal que se une e hidroliza nucleótidos (un pliegue de Rossmann ) y un dominio alfa-helicoidal C-terminal. [5] El dominio N-terminal tiene una longitud de 200-250 aminoácidos y contiene motivos Walker A y Walker B , [5] y es compartido en común con otras NTPasas de bucle P, la superfamilia que incluye la familia AAA. [6] La mayoría de las proteínas AAA tienen dominios adicionales que se utilizan para la oligomerización , la unión del sustrato y/o la regulación. Estos dominios pueden estar en la terminal N o C del módulo AAA.
Algunas clases de proteínas AAA tienen un dominio no ATPasa N-terminal seguido de uno o dos dominios AAA (D1 y D2). En algunas proteínas con dos dominios AAA, ambos están bien conservados evolutivamente (como en Cdc48/p97 ). En otras, el dominio D2 (como en Pex1p y Pex6p) o el dominio D1 (en Sec18p/NSF) están mejor conservados en la evolución.
Si bien la familia AAA clásica se basaba en motivos, se ha ampliado utilizando información estructural y ahora se denomina familia AAA. [5]
Las proteínas AAA se dividen en siete clados básicos , basados en elementos de estructura secundaria incluidos dentro o cerca del pliegue central AAA: cargador de abrazadera, iniciador, clásico, helicasa de la superfamilia III, HCLR, inserto H2 e inserto PS-II. [4]
Las ATPasas AAA se ensamblan en conjuntos oligoméricos (a menudo homohexámeros) que forman una estructura en forma de anillo con un poro central. Estas proteínas producen un motor molecular que acopla la unión y la hidrólisis del ATP a cambios en los estados conformacionales que pueden propagarse a través del conjunto para actuar sobre un sustrato objetivo, ya sea translocándolo o remodelándolo. [7]
El poro central puede estar involucrado en el procesamiento del sustrato. En la configuración hexamérica, el sitio de unión del ATP se ubica en la interfase entre las subunidades. Tras la unión del ATP y la hidrólisis, las enzimas AAA experimentan cambios conformacionales en los dominios AAA y N. Estos movimientos pueden transmitirse a la proteína sustrato.
Se propone que la hidrólisis de ATP por parte de las ATPasas AAA implica un ataque nucleofílico sobre el gammafosfato de ATP por parte de una molécula de agua activada, lo que lleva al movimiento de los subdominios AAA N-terminal y C-terminal entre sí. Este movimiento permite el ejercicio de una fuerza mecánica, amplificada por otros dominios de ATPasa dentro de la misma estructura oligomérica. Los dominios adicionales en la proteína permiten la regulación o dirección de la fuerza hacia diferentes objetivos. [6]
Las proteínas AAA no se limitan a los eucariotas . Los procariotas tienen AAA que combinan chaperona con actividad proteolítica , por ejemplo en el complejo ClpAPS, que media la degradación y el reconocimiento de proteínas en E. coli . Se cree que el reconocimiento básico de proteínas por AAA ocurre a través de dominios proteicos desplegados en la proteína sustrato. En HslU, un homólogo bacteriano ClpX/ClpY de la familia HSP100 de proteínas AAA, los subdominios N- y C-terminales se mueven uno hacia el otro cuando los nucleótidos se unen e hidrolizan. Los dominios terminales son más distantes en el estado libre de nucleótidos y más cercanos en el estado unido a ADP. Por lo tanto, se afecta la apertura de la cavidad central.
Las proteínas AAA están involucradas en la degradación de proteínas , la fusión de membranas , la replicación del ADN , la dinámica de los microtúbulos , el transporte intracelular, la activación transcripcional, el replegamiento de proteínas, el desmontaje de complejos proteicos y agregados proteicos . [5] [8]
Las dineínas , una de las tres clases principales de proteínas motoras , son proteínas AAA que acoplan su actividad ATPasa al movimiento molecular a lo largo de los microtúbulos . [9]
La ATPasa de tipo AAA Cdc48p/p97 es quizás la proteína AAA mejor estudiada. Las proteínas secretoras mal plegadas se exportan desde el retículo endoplasmático (RE) y se degradan mediante la vía de degradación asociada al RE ( ERAD ). Las proteínas no funcionales de la membrana y de la luz se extraen del RE y se degradan en el citosol por los proteosomas. La retrotranslocación y extracción del sustrato se ve asistida por el complejo Cdc48p(Ufd1p/Npl4p) en el lado citosólico de la membrana. En el lado citosólico, el sustrato es ubiquitinado por las enzimas E2 y E3 basadas en el RE antes de su degradación por el proteosoma 26S.
Los cuerpos multivesiculares son compartimentos endosómicos que clasifican las proteínas de membrana ubiquitinadas incorporándolas a vesículas. Este proceso implica la acción secuencial de tres complejos multiproteicos, ESCRT I a III ( ESCRT significa 'complejos de clasificación endosómica requeridos para el transporte'). Vps4p es una ATPasa de tipo AAA involucrada en esta vía de clasificación de MVB. Originalmente se había identificado como un mutante vps (clasificación de proteínas vacuolares) de "clase E" y posteriormente se demostró que cataliza la disociación de los complejos ESCRT. Vps4p está anclado a través de Vps46p a la membrana endosómica. El ensamblaje de Vps4p es asistido por la proteína conservada Vta1p, que regula su estado de oligomerización y la actividad de ATPasa.
Las proteasas AAA utilizan la energía de la hidrólisis de ATP para translocar una proteína dentro del proteasoma para su degradación.
AFG3L2 ; ATAD1; ATAD2; ATAD2B; ATAD3A; ATAD3B; ATAD3C; ATAD5; BCS1L ; CHTF18 ; CLBP; CLPP ; CLPX; higo; FIGNL1; FIGNL2; IQCA1; KATNA1 ; KATNAL1; KATNAL2; LONP1 ; LONP2; MDN1 ; NSF ; NVL ; ORC1 ; ORC4 ; PEX1 ; PEX6 ; PSMC1 ; PSMC2 (Nbla10058); PSMC3 ; PSMC4 ; PSMC5 ; PSMC6 ; RFC1 ; RFC2 ; RFC3 ; RFC4 ; RFC5 ; RUVBL1 ; RUVBL2 ; ESPAST ; SPATA5 (SPAF); SPATA5L1; AAP7 ; VIAJE13 ; VCP ; VPS4A ; VPS4B ; WRNIP1 ; YME1L1 (FTSH); [10]
TOR1A ; TOR1B; TOR2A ; TOR3A ; TOR4A; [11]
AK6 (CINAP); [12] CDC6 ;
AFG3L1P; [13]