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8-Oxo-2'-desoxiguanosina

La 8-oxo-2'-desoxiguanosina ( 8-oxo-dG ) es un derivado oxidado de la desoxiguanosina . La 8-oxo-dG es uno de los principales productos de la oxidación del ADN . [1] Las concentraciones de 8-oxo-dG dentro de una célula son una medida del estrés oxidativo .

En el ADN

Epitelio colónico de un ratón que no está experimentando tumorigénesis colónica (A) y un ratón que está experimentando tumorigénesis colónica (B). Los núcleos celulares están teñidos de azul oscuro con hematoxilina (para ácido nucleico) e inmunoteñidos de marrón para 8-oxo-dG. El nivel de 8-oxo-dG se clasificó en los núcleos de las células de las criptas colónicas en una escala de 0 a 4. Los ratones que no estaban experimentando tumorigénesis tenían 8-oxo-dG en las criptas colónicas en niveles de 0 a 2 (el panel A muestra el nivel 1), mientras que los ratones que progresaron a tumores colónicos tenían 8-oxo-dG en las criptas colónicas en niveles de 3 a 4 (el panel B muestra el nivel 4). La tumorigénesis se indujo añadiendo desoxicolato a la dieta del ratón para dar un nivel de desoxicolato en el colon del ratón similar al nivel en el colon de humanos con una dieta alta en grasas. [2] Las imágenes se hicieron a partir de fotomicrografías originales.

Los niveles de daño del ADN en estado estacionario representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Swenberg et al. [3] midieron las frecuencias promedio de daños endógenos del ADN en estado estacionario en células de mamíferos. El daño oxidativo del ADN más frecuente que normalmente se presenta en el ADN es el 8-oxo-dG, que se produce con una frecuencia promedio de 2400 por célula.

Cuando un agente que daña el ADN induce la 8-oxo-dG, esta se repara rápidamente. Por ejemplo, la 8-oxo-dG aumentó diez veces en los hígados de ratones sometidos a radiación ionizante , pero el exceso de 8-oxo-dG se eliminó rápidamente con una vida media de 11 minutos. [4]

Como analizaron Valavanidis et al. [5], los niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como biomarcador del estrés oxidativo. También observaron que los niveles elevados de 8-oxo-dG se encuentran con frecuencia durante la carcinogénesis .

En la figura que se muestra en esta sección, el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tiene un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, un ratón que probablemente esté experimentando tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [2] ) tiene un nivel alto de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un mayor estrés oxidativo, [6] [7] y esto conduce a tumorigénesis y carcinogénesis . De 22 ratones alimentados con la dieta suplementada con desoxicolato , 20 (91%) desarrollaron tumores colónicos después de 10 meses con la dieta, y los tumores en 10 de estos ratones (45% de los ratones) incluyeron un adenocarcinoma (cáncer). [2]

En el envejecimiento

La 8-oxo-dG aumenta con la edad en el ADN de los tejidos de los mamíferos. [8] La 8-oxo-dG aumenta tanto en el ADN mitocondrial como en el ADN nuclear con la edad. [9] Fraga et al. [10] estimaron que en el riñón de rata, por cada 54 residuos de 8-oxo-dG reparados, queda un residuo sin reparar. (Véase también la teoría del daño del ADN en el envejecimiento ).

En la carcinogénesis

El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente la enzima OGG1 (oxoguanina glicosilasa) en sitios con 8-oxo-dG, que recluta el factor de transcripción NFkB a las secuencias de ADN promotoras de los genes inflamatorios y activa la expresión genética , induciendo mecanismos de inmunidad innata que contribuyen a la carcinogénesis pulmonar. [11]

Valavanidis et al. [5] señalaron que el daño oxidativo del ADN, como el 8-oxo-dG, probablemente contribuye a la carcinogénesis mediante dos mecanismos. El primer mecanismo implica la modulación de la expresión génica, mientras que el segundo es a través de la inducción de mutaciones.

En individuos con infección crónica por el virus de la hepatitis C , la expresión aumentada de 8-oxo-dG es un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular . [12] [13]

Alteraciones epigenéticas

La alteración epigenética , por ejemplo, mediante la metilación de islas CpG en una región promotora de un gen, puede reprimir la expresión del gen (ver metilación del ADN ). En general, la alteración epigenética puede modular la expresión génica. Como revisaron Bernstein y Bernstein, [14] la reparación de varios tipos de daños en el ADN puede, con baja frecuencia, dejar restos de los diferentes procesos de reparación y, por lo tanto, causar alteraciones epigenéticas. 8-Oxo-dG se repara principalmente mediante reparación por escisión de bases (BER). [15] Li et al. [16] revisaron estudios que indicaban que una o más proteínas BER también participan en alteraciones epigenéticas que involucran metilación de ADN, desmetilación o reacciones acopladas a la modificación de histonas. Nishida et al. [17] examinaron los niveles de 8-oxo-dG y también evaluaron la metilación del promotor de 11 genes supresores de tumores (TSG) en 128 muestras de biopsia de hígado. Estas biopsias se tomaron de pacientes con hepatitis C crónica, una enfermedad que causa daños oxidativos en el hígado. Entre los 5 factores evaluados, solo los niveles elevados de 8-oxo-dG se correlacionaron en gran medida con la metilación del promotor de los TSG (p<0,0001). Esta metilación del promotor podría haber reducido la expresión de estos genes supresores de tumores y haber contribuido a la carcinogénesis .

Mutagénesis

Yasui et al. [18] examinaron el destino de 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de desoxiguanosina se insertó en el gen de la timidina quinasa en un cromosoma dentro de células linfoblastoides humanas en cultivo. Insertaron 8-oxo-dG en aproximadamente 800 células y pudieron detectar los productos que se produjeron después de la inserción de esta base alterada, según lo determinado a partir de los clones producidos después del crecimiento de las células. 8-oxo-dG se restauró a G en el 86% de los clones, probablemente reflejando una reparación precisa por escisión de bases o síntesis de translesión sin mutación. Las transversiones de G:C a T:A ocurrieron en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G:C a C:G en el 1,2%. Juntas, estas mutaciones más comunes totalizaron el 9,2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de la inserción de 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también se encontraron 3 deleciones mayores, de tamaños 6, 33 y 135 pares de bases. Por lo tanto, el 8-oxo-dG, si no se repara, puede causar directamente mutaciones frecuentes, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .

En la formación de la memoria

Dos revisiones [19] [20] resumen el gran cuerpo de evidencia, reportado principalmente entre 1996 y 2011, sobre el papel crítico y esencial de las ROS en la formación de la memoria . Un reciente cuerpo de evidencia adicional indica que tanto la formación como el almacenamiento de la memoria dependen de modificaciones epigenéticas en las neuronas, incluidas alteraciones en la metilación del ADN neuronal . [21] [22] Los dos cuerpos de información sobre la formación de la memoria parecen estar conectados en 2016 por el trabajo de Zhou et al, [23] quienes demostraron que 8-oxo-dG, un producto principal de la interacción de ROS con el ADN, [24] [25] tiene un papel central en la desmetilación epigenética del ADN .

La activación de la transcripción de algunos genes por factores de transcripción depende de la presencia de 8-oxo-dG en las regiones promotoras y de su reconocimiento por la glicosilasa reparadora del ADN OGG1. [26] [25]

Como analizaron Duke et al., la metilación y desmetilación del ADN neuronal se modifican con la actividad neuronal. Las metilaciones y desmetilaciones activas del ADN son necesarias para la plasticidad sináptica , se modifican con las experiencias y son necesarias para la formación y el mantenimiento de la memoria. [27]

En los mamíferos, las metiltransferasas de ADN (que añaden grupos metilo a las bases de ADN) exhiben una fuerte preferencia de secuencia por las citosinas dentro de la secuencia particular de ADN citosina-fosfato-guanina ( sitios CpG ). [28] En el cerebro del ratón, el 4,2% de todas las citosinas están metiladas, principalmente en el contexto de los sitios CpG, formando 5mCpG. [29] La mayoría de los sitios 5mCpG hipermetilados aumentan la represión de los genes asociados. [29] Como lo demostraron Zhou et al., [23] y se ilustra a continuación, la oxidación de la guanina en el sitio CpG metilado, para formar 5mCp-8-oxo-dG es el primer paso en la desmetilación.

El complejo 8-oxo-dG con OGG1 probablemente tiene un papel importante en facilitar miles de desmetilaciones rápidas de citosinas metiladas en sitios CpG durante la formación de la memoria y desmetilaciones adicionales (durante un período de semanas) durante la consolidación de la memoria . Como lo demostraron en 2016 Halder et al. [30] usando ratones, y en 2017 Duke et al. [27] usando ratas, cuando se aplica el condicionamiento del miedo contextual a los roedores, lo que hace que se forme una memoria a largo plazo especialmente fuerte , en cuestión de horas hay miles de metilaciones y desmetilaciones en las neuronas de la región cerebral del hipocampo. Como se muestra con las ratas, el 9,2% de los genes en las neuronas del hipocampo de la rata están metilados de forma diferencial. En ratones examinados a las 4 semanas después del condicionamiento, las metilaciones y desmetilaciones del hipocampo estaban invertidas (el hipocampo es necesario para formar recuerdos, pero los recuerdos no se almacenan allí), mientras que se produjo una metilación y desmetilación diferencial sustancial de CpG en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento contextual del miedo. Cuando se producen desmetilaciones, la oxidación de la guanina en el sitio CpG para formar 8-oxo-dG es un primer paso importante. [23]

La desmetilación en los sitios CpG requiere 8-oxo-dG

Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG . En las células somáticas adultas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG, o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar a la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), y dando como resultado un sitio de dinucleótido 5mCp-8-OHdG. La enzima de reparación por escisión de bases OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin escisión inmediata. OGG1, presente en un sitio 5mCp-8-OHdG, recluta a TET1 y TET1 oxida el 5mC adyacente al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5mC. [23]
Desmetilación de 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal. Como se revisó en 2018, [31] en las neuronas cerebrales, 5mC es oxidada por la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). La glicosilasa de ADN-timina (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y escinde el enlace glucosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP ). En una vía de desaminación oxidativa alternativa, 5hmC puede desaminarse oxidativamente por las desaminasas del complejo de edición de ARNm de la apolipoproteína B/citidina desaminasa inducida por actividad (AID/APOBEC) para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU puede escindirse por TDG, la uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional selectiva de cadena simple ( SMUG1 ), la ADN glicosilasa 1 similar a Nei ( NEIL1 ) o la proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes T:G luego se reparan por enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).

La TET1 es una enzima clave que participa en la desmetilación de 5mCpG. Sin embargo, la TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si una ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG o su tautómero 8-oxo-dG), lo que da como resultado un dinucleótido 5mCp-8-OHdG (consulte la primera figura de esta sección). [23] Después de la formación de 5mCp-8-OHdG, la enzima de reparación por escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta a la TET1 , lo que permite que la TET1 oxide el 5mC adyacente a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura de esta sección. Esto inicia la vía de desmetilación que se muestra en la segunda figura de esta sección.

La expresión alterada de proteínas en las neuronas, controlada por la desmetilación dependiente de 8-oxo-dG de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN de las neuronas, es fundamental para la formación de la memoria. [32]

Véase también

Referencias

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