La pentasomía X , también conocida como 49,XXXXX , es un trastorno cromosómico en el que las mujeres tienen cinco copias del cromosoma X en lugar de dos . La pentasomía X se asocia con baja estatura , discapacidad intelectual, rasgos faciales característicos, defectos cardíacos , anomalías esqueléticas y anomalías puberales y reproductivas. La afección es excepcionalmente rara, con una prevalencia estimada de entre 1 en 85.000 y 1 en 250.000.
La enfermedad presenta una gran variedad de síntomas y es difícil trazar un retrato concluyente de sus fenotipos. Aunque la discapacidad significativa es característica, hay tan pocos casos diagnosticados que resulta imposible llegar a conclusiones fiables sobre la presentación y el pronóstico. La pentasomía X puede confundirse con trastornos cromosómicos más comunes, como el síndrome de Down o el síndrome de Turner , antes de llegar a un diagnóstico concluyente.
La pentasomía X no se hereda, sino que se produce por no disyunción , un evento aleatorio en el desarrollo de los gametos . En casos raros, puede estar relacionada con el mosaicismo cromosómico de uno de los padres . El cariotipo observado en la pentasomía X se conoce formalmente como 49,XXXXX, que representa los 49 cromosomas observados en el trastorno en comparación con los 46 en el desarrollo humano normal.
Las principales características clínicas de la pentasomía X son discapacidad intelectual , baja estatura , anomalías faciales y musculoesqueléticas y defectos cardíacos congénitos . [1] Aunque un caso registrado ha sido de inteligencia promedio baja , [2] todos los demás casos conocidos han sido discapacitados intelectualmente, con un CI promedio de 50. [1] El retrato general es uno de discapacidad intelectual moderada, [3] definida por una capacidad cognitiva adulta similar a la de un niño de seis a ocho años y la capacidad de adquirir habilidades básicas de vida y empleo con apoyo. [4] Algunas niñas con pentasomía X asisten a educación especial en escuelas comunes a través de la integración o la inclusión , mientras que algunas asisten a escuelas especiales . [3]
La pentasomía X se asocia con una serie de anomalías físicas, incluyendo baja estatura, clinodactilia ( dedos meñiques curvados hacia adentro ) y rasgos faciales distintivos. Los hallazgos comunes incluyen microcefalia , orejas de implantación baja , hipertelorismo (ojos muy separados) y pliegues epicánticos . [5] La facies característica se ha descrito como "tosca", [1] muy similar a la del trastorno relacionado tetrasomía X. [ 6] La pentasomía X es única entre las polisomías del cromosoma X por su asociación con baja estatura, cuando la mayoría de los trastornos relacionados se asocian con estatura alta; [7] la altura promedio en la pentasomía X es una desviación estándar por debajo de la norma. [8] La hipotonía , a menudo grave, es un hallazgo frecuente, al igual que los problemas musculoesqueléticos relacionados, como la displasia de cadera . [9] La gravedad de las dislocaciones articulares repetidas puede llevar a un diagnóstico diferencial del síndrome de Larsen , como se sugiere en un caso informado. [10] La maduración ósea puede retrasarse. [11] Otro hallazgo esquelético es el taurodontismo , donde la pulpa de los dientes se agranda hacia las raíces; [5] también se han reportado otras anormalidades dentales, como dientes faltantes y caries dentales severas. [12] Estos hallazgos no son específicos de la pentasomía X, sino más bien comunes a las aneuploidías de los cromosomas sexuales en general y en particular muestran un fuerte parecido con la contraparte masculina 49,XXXXY . [13] También se observan pliegues epicánticos e hipertelorismo en la tetrasomía y trisomía X , [7] mientras que la clinodactilia y la sinostosis radiocubital se observan en todas las aneuploidías de los cromosomas sexuales [1] [14] [15] y el taurodontismo es específicamente común a las polisomías del cromosoma X. [16]
Los defectos cardíacos se asocian con el síndrome. La pentasomía X tiene una de las tasas más altas de defectos cardíacos congénitos de cualquier trastorno cromosómico, con un 56,5% de los pacientes registrados que tienen un defecto cardíaco de algún tipo. El conducto arterioso persistente es particularmente frecuente. [3] [17] La mayoría de estas afecciones se resuelven sin tratamiento quirúrgico, aunque una minoría lo requiere. [3] Los defectos del tabique ventricular también son frecuentes. [1] Otros problemas médicos internos registrados con frecuencia incluyen defectos renales y urinarios. [3] La epilepsia se ha asociado con la afección, [18] aunque parece ser poco común. [3] En las aneuploidías de los cromosomas sexuales en su conjunto, la epilepsia suele ser leve y susceptible de tratamiento, [19] y los informes de epilepsia en pentasomía X han descrito que se resuelve con tratamiento y permite que finalmente se suspendan los medicamentos antiepilépticos . [3]
La pubertad se altera en la pentasomía X, aunque como se han descrito pocos adultos con esta afección, no está claro el alcance total de dichas alteraciones. En la afección hermana de la tetrasomía X, la mitad de todas las mujeres pasan por la pubertad de manera normal, mientras que la otra mitad no tiene pubertad o la tiene de manera incompleta. [1] Algunas adolescentes y adultas con pentasomía X han sido prepúberes, [1] mientras que algunas han tenido insuficiencia ovárica prematura (menopausia temprana) [20] y algunas han tenido un desarrollo puberal aparentemente no digno de mención. [21] [22] Aunque los genitales externos son generalmente normales, la disfunción gonadal subyacente es frecuente, incluida la disfunción ovárica o un útero inusualmente pequeño. [17] No se conocen casos de mujeres con pentasomía X que tengan hijos, pero aunque es probable que la fertilidad esté reducida, algunas pueden tenerlos. [23]
Se sabe poco sobre el fenotipo psicológico y conductual de la pentasomía X. Las niñas y mujeres que padecen este trastorno suelen ser descritas como tímidas y cooperativas. [1] Estos rasgos son comunes a otras afecciones que implican copias adicionales del cromosoma X. [15] [24] Los retrasos en el desarrollo pueden causar dificultades de comunicación, lo que resulta en frustración y rabietas. En general, el síndrome no está asociado con problemas graves de conducta. [3]
Se han descrito varios trastornos como comórbidos con aneuploidías de los cromosomas sexuales, incluida la pentasomía X. En un informe de caso, la pentasomía X se presentó junto con el síndrome de hiperinmunoglobulina E, igualmente raro . [25] Otras asociaciones posiblemente coincidentes incluyen parálisis cerebral [22] y malformación de Dandy-Walker . [26]
La pentasomía X es causada por la no disyunción , un proceso a través del cual se producen gametos (óvulos o espermatozoides) con demasiados o muy pocos cromosomas. En la no disyunción, los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan adecuadamente al producir gametos. [27] En la tetrasomía y la pentasomía de los cromosomas sexuales, los cromosomas adicionales se heredan consistentemente de uno de los padres. [1] En el caso específico de la pentasomía X, todos los casos conocidos han heredado los cromosomas adicionales de la madre. Se ha sugerido que esto se relaciona con la impronta genómica ; específicamente, se plantea la hipótesis de que los loci específicos en los cromosomas sexuales se ven afectados por la impronta de tal manera que solo la sobreimpronta materna es sobrevivible, y los casos de pentasomía X donde los cromosomas adicionales se heredaron del padre serían incompatibles con la vida. [28] Así como durante el desarrollo de los gametos, la no disyunción puede ocurrir después de la concepción, lo que resulta en un cariotipo en mosaico . [29]
La no disyunción está relacionada con la edad materna avanzada , [30] aunque debido a su rareza, el efecto de la edad materna en la pentasomía X no está claro. [31] Los síndromes de aneuploidía más comunes , como el síndrome de Down y el síndrome de Klinefelter , tienen fuertes relaciones con la edad materna. [32] [33] La pentasomía X no se hereda [5] y no es causada por las acciones de los padres. [34] Sin embargo, en casos raros, la pentasomía X puede estar relacionada con el mosaicismo cromosómico en un padre. [3] [35]
La inactivación del cromosoma X es un factor importante en la pentasomía X. La inactivación del cromosoma X es el proceso a través del cual los genes en la segunda copia (o en copias superiores) del cromosoma X se desactivan, de modo que cualquier célula tiene solo una copia activa del cromosoma. [36] Sin embargo, la inactivación del cromosoma X parece estar alterada en la pentasomía X, lo que permite que hasta la mitad del material genético supuestamente inactivo funcione realmente. Se supone que esto contribuye al fenotipo grave de la afección en comparación con otras aneuploidías de los cromosomas sexuales. [21]
Las aneuploidías cromosómicas como la pentasomía X se diagnostican mediante el proceso de cariotipo o prueba cromosómica . [37] El diagnóstico no se puede realizar basándose únicamente en el fenotipo, ya que existen muchas otras afecciones que se presentan de manera similar. [1]
El fenotipo de la pentasomía X no es específico del trastorno, y muchas otras afecciones pueden ser diagnósticos diferenciales. Una es la tetrasomía X , un trastorno relacionado en el que una niña o mujer tiene cuatro copias del cromosoma X. Los perfiles generales de las afecciones son similares, con retrasos en el desarrollo, características dismórficas leves y anomalías congénitas compartidas como clinodactilia y sinostosis radiocubital . Sin embargo, el fenotipo de la pentasomía X es más grave que el de la tetrasomía X, con un coeficiente intelectual más bajo y una dismorfia más grave. La pentasomía X también tiene características adicionales poco comunes en la tetrasomía, como baja estatura. [1] [7] Los cariotipos en mosaico , con células 48,XXXX y 49,XXXX, también son posibles. Aunque se han informado muy pocos casos en mosaico, el fenotipo parece intermedio en gravedad entre la tetrasomía y la pentasomía X. [9]
Otro posible diagnóstico diferencial es el síndrome de Down . Las características de ambas afecciones se superponen, y se puede suponer que algunas niñas con pentasomía X tienen síndrome de Down antes de la determinación genética. [5] Algunos casos de pentasomía X han tenido antecedentes familiares de síndrome de Down, lo que incita a la especulación de que las afecciones pueden tender a repetirse en las mismas líneas familiares; alternativamente, puede sugerir que algunos pacientes diagnosticados con síndrome de Down sobre la base del fenotipo pueden en realidad tener pentasomía X. [17]
El fenotipo de la pentasomía X también se ha comparado con el del síndrome de Turner , que se caracteriza por una sola copia del cromosoma X en la mujer. Tanto la pentasomía X como la de Turner son trastornos exclusivos de la mujer que se caracterizan por baja estatura, defectos cardíacos y desarrollo puberal anormal. Sin embargo, las discapacidades intelectuales observadas en la pentasomía X son poco frecuentes en el síndrome de Turner. [5]
El pronóstico a largo plazo de la pentasomía X no está claro debido a su baja prevalencia. [1] Aunque algunas revisiones afirman un mal pronóstico debido a los defectos congénitos observados en casos graves, [9] los grupos de apoyo informan anomalías más leves que las comunes en la literatura médica, incluidos adultos con pentasomía X con buena salud. [3] El espectro de gravedad varía; el apoyo a largo plazo es constante, aunque se ha informado que algunas mujeres pueden trabajar a tiempo parcial y administrar algunos de sus asuntos. [18] Para los trastornos de tetrasomía de cromosomas sexuales y pentasomía en general, un buen pronóstico está vinculado a un fuerte apoyo parental y personal. Se ha informado que las niñas y mujeres con pentasomía X cuyos cuidadores han actuado como defensores de su éxito han logrado niveles personales y sociales más altos que el retrato general de la literatura médica. [1]
La pentasomía X es excepcionalmente rara. Se estima que el trastorno se presenta en aproximadamente 1 de cada 250.000 mujeres. [38] Algunas estimaciones más elevadas postulan que la afección puede ser tan frecuente como 1 de cada 85.000, como se observa en el síndrome 49,XXXXY relacionado . [21] Se han reportado menos de treinta casos del trastorno en la literatura médica, aunque se especula que muchos más casos han quedado sin diagnosticar. [2] La pentasomía X solo se presenta en mujeres, ya que el cromosoma Y es necesario en la mayoría de los casos para el desarrollo sexual masculino. [5]
La pentasomía X se diagnosticó por primera vez en 1963, en una niña de dos años a la que se le realizó un cariotipo por discapacidad intelectual grave. En ese momento, ya se habían registrado cuatro casos de síndrome XXXXY . [39] La pentasomía X fue una de las aneuploidías de los cromosomas sexuales que se descubrieron más tarde, siendo precedida por Turner , [40] Klinefelter , [41] y la trisomía X [42] en 1959, el síndrome XXYY en 1960, [43] y XYY [44] y la tetrasomía X [45] en 1961. En el momento de la revisión seminal de Linden, Bender y Robinson sobre la tetrasomía y la pentasomía de los cromosomas sexuales en 1995, solo se habían registrado 25 casos, el mayor en una niña de 16 años. [1] Hasta 2011, las revisiones afirmaban que no se había determinado ninguna mujer adulta con pentasomía X, [9] aunque la organización de trastornos cromosómicos Unique señaló en 2005 que su miembro de mayor edad con pentasomía X tenía 29 años. [3]