El síndrome XXXY es una enfermedad genética caracterizada por una aneuploidía de los cromosomas sexuales , en la que los individuos tienen dos cromosomas X adicionales. [2] En la mayoría de los casos, las personas tienen dos cromosomas sexuales: un X y un Y o dos cromosomas X. La presencia de un cromosoma Y con un gen SRY funcional provoca la expresión de genes que determinan la masculinidad. Debido a esto, el síndrome XXXY solo afecta a los varones. Los dos cromosomas X adicionales en los varones con síndrome XXXY hacen que tengan 48 cromosomas, en lugar de los 46 típicos. Por lo tanto, el síndrome XXXY a menudo se conoce como 48,XXXY. Existe una amplia variedad de síntomas asociados con este síndrome, incluidos problemas cognitivos y de comportamiento, taurodontismo e infertilidad. [2] [3] Este síndrome generalmente se hereda a través de una nueva mutación en uno de los gametos de los padres, ya que los afectados por él suelen ser infértiles. Se estima que XXXY afecta a uno de cada 50.000 nacimientos de varones. [3]
Los síntomas del síndrome 48,XXXY son similares a los del síndrome de Klinefelter , aunque los síntomas suelen ser más graves en el síndrome 48,XXXY. Al igual que el síndrome de Klinefelter, la presencia de cromosomas X adicionales afecta el sistema reproductor masculino, puede causar anomalías físicas y afectar el desarrollo cognitivo. Al comparar 47,XXY y 48,XXXY, existe un mayor riesgo de malformaciones congénitas y más problemas médicos en aquellos con 48,XXXY. [3]
Las personas con síndrome XXXY pueden tener disgenesia testicular e hipogonadismo hipergonadotrófico . [3] La disgenesia testicular es una afección en la que un hombre tiene una pérdida incompleta o completa de la espermatogénesis , de modo que el individuo produce niveles muy bajos o ningún esperma. [4] Esto da como resultado la infertilidad de ese individuo. [4] El hipogonadismo hipergonadotrófico es una afección en la que la función de los testículos en los hombres se reduce y puede dar como resultado niveles bajos de esteroides sexuales producidos como la testosterona. [ cita requerida ]
Los varones con 48,XXXY pueden tener una estatura media o alta, que se vuelve más prominente en la edad adulta. El dismorfismo facial es común en los varones con 48,XXXY y puede incluir una mayor distancia entre los ojos ( hipertelorismo ), pliegues cutáneos del párpado superior ( pliegues epicánticos ), abertura inclinada hacia arriba entre los párpados ( fisuras palpebrales ) y párpados encapuchados. Otras características físicas incluyen el quinto dedo o "meñique" doblado hacia adentro en dirección al cuarto dedo ( clinodactilia ), lechos ungueales cortos, pies planos, doble articulación ( hiperextensibilidad ) y codos prominentes con cúbito varo donde el brazo descansa más cerca del cuerpo. Las características musculoesqueléticas pueden incluir dislocación congénita del codo y la capacidad limitada de los pies para rodar hacia adentro al caminar y al aterrizar. [3] El micropene es otro síntoma común de este síndrome. [5]
Las personas afectadas con XXXY también son propensas a desarrollar taurodontismo , que a menudo se presenta temprano en la vida y puede ser un indicador temprano del síndrome XXY. [2] Las personas con este síndrome también son propensas a la displasia de cadera y otras anomalías articulares. [6] Los síntomas de un individuo varían debido a diferentes deficiencias de andrógenos y también cambian con la edad. Los niños prepúberes con síndrome XXXY pueden no diferir en apariencia física de un niño sin el síndrome. Esto es probable porque los niveles de andrógenos no difieren entre los niños prepúberes, pero surge una diferencia a medida que avanza la pubertad. [2] Las personas con síndrome XXXY también pueden experimentar una distribución femenina del tejido adiposo y también puede estar presente la ginecomastia . [2] La estatura alta es más probable que aparezca en la adolescencia, cuando los niveles de andrógenos comienzan a diferir entre aquellos con síndrome XXXY y aquellos que no lo tienen.
Se cree que los efectos neurológicos son más graves a medida que aumenta el número de cromosomas X adicionales; es probable que un varón con 48,XXXY presente síntomas más graves que un varón con síndrome de Klinefelter. [5] Los retrasos en el desarrollo son comunes en la infancia y la niñez. Los síntomas esperados incluyen retrasos en el habla, retrasos motores e hipotonía (falta de tono muscular), también conocida como síndrome del bebé flácido. Las personas con síndrome XXXY presentan problemas cognitivos y conductuales. [2]
Los pacientes suelen mostrar una conducta adaptativa alterada , que es la capacidad de un individuo para demostrar habilidades esenciales para la vida, que incluyen: habilidades sociales, vida en comunidad, seguridad, uso funcional de habilidades académicas y autocuidado. Se encontró que las personas con síndrome XXXY puntuaban significativamente menos en los dominios de habilidades de la vida diaria y comunicación en comparación con los individuos XXYY y XXY. [3] Esto significa que normalmente demuestran poca capacidad en los dominios de autocuidado, habilidades sociales, seguridad, aplicación de habilidades académicas y responsabilidad. [3]
Las personas con este síndrome también experimentan síntomas emocionales como síntomas de ansiedad, conductas obsesivo-compulsivas, desregulación conductual e inmadurez emocional. [3] Las personas con este síndrome suelen tener un CI en el rango de 40-60, donde el rango de CI promedio es de 95-110. [5] [7] También experimentan discapacidades de aprendizaje basadas en el lenguaje que pueden afectar su comunicación con los demás. [4] Las personas con síndrome XXXY tienden a mostrar menos conductas externalizantes e internalizantes en comparación con las personas con síndrome 48,XXYY, lo que puede tener un efecto positivo en su funcionamiento social. [8] Estas personas también pueden tener una mayor vulnerabilidad a las características autistas . [8] Los cambios en la testosterona, así como los déficits de andrógenos, pueden contribuir a las conductas sociales de estas personas que las ponen en mayor riesgo de presentar características autistas. [8]
La causa de 48,XXXY puede ser la no disyunción en el espermatozoide paterno o la no disyunción en el ovocito materno. [3] El escenario más probable para la existencia de esta aneuploidía es que cada parte (materna y paterna) haya contribuido por igual a ella, dando el óvulo un XX y el espermatozoide un XY. [3]
En el caso en que el espermatozoide sea la causa genética del síndrome 48,XXXY, el espermatozoide tendría que contener dos cromosomas X y un cromosoma Y. Esto sería causado por dos eventos de no disyunción en la espermatogénesis , tanto la meiosis I como la meiosis II. El cromosoma X duplicado en el espermatozoide tendría que fallar en separarse tanto en la meiosis I como en la meiosis II para un espermatozoide, así como los cromosomas X e Y tendrían que estar en el mismo espermatozoide. Entonces, el espermatozoide XXY fertilizaría un ovocito normal para formar un cigoto XXXY. [5]
En el caso en que el ovocito sea la causa genética del síndrome 48,XXXY, el ovocito contendría tres cromosomas X. Esto sería causado por dos eventos de no disyunción durante la ovogénesis . En la meiosis I, ambos conjuntos de cromosomas X duplicados tendrían que no estar separados. Luego, en la meiosis II, un conjunto de cromosomas X no tendría que separarse y el otro conjunto se separaría, lo que daría como resultado un ovocito con tres cromosomas X. Un espermatozoide normal que contenga un cromosoma Y tendría que fertilizar el ovocito XXX para formar un cigoto XXXY . [5]
Los cromosomas X adicionales que son característicos de esta condición están asociados con una deficiencia de andrógenos. [2] Esto causa una inhibición de retroalimentación reducida o ausente de la glándula pituitaria, al elevar los niveles de gonadotropina. [2]
El diagnóstico de 48,XXXY generalmente se realiza mediante un cariotipo estándar , un análisis cromosómico en el que se puede ver el conjunto completo de cromosomas de un individuo. [3]
Otra forma de diagnosticar el síndrome 48,XXXY es mediante un microarreglo cromosómico que muestra la presencia de cromosomas X adicionales. [3] El microarreglo cromosómico (CMA) se utiliza para detectar segmentos cromosómicos adicionales o faltantes o cromosomas completos. El CMA utiliza pruebas basadas en microchips para analizar muchos fragmentos de ADN. Los varones con síndrome 48,XXXY son diagnosticados en cualquier momento desde antes del nacimiento hasta la edad adulta como resultado del rango de gravedad de los síntomas. [3] El rango de edad en el momento del diagnóstico probablemente se deba al hecho de que XXXY es un síndrome poco común y no causa fenotipos tan extremos como otras variantes del síndrome de Klinefelter (como XXXXY). [3]
También se pueden realizar pruebas diagnósticas mediante muestras de sangre. Los niveles elevados de hormona folículo estimulante y luteinizante y los niveles bajos de testosterona pueden ser indicativos de este síndrome. [5]
Existen tratamientos para los diversos síntomas asociados con el síndrome XXXY. Se ha demostrado que la terapia con testosterona, que consiste en administrar dosis de testosterona a las personas afectadas de forma regular, mejora algunos síntomas físicos y psicológicos. [3] Sin embargo, esta terapia también se ha asociado con efectos secundarios negativos: empeoramiento del comportamiento y osteoporosis . [3] No todas las personas son aptas para la terapia con testosterona, ya que los mejores resultados se logran a menudo cuando la dosis comienza al inicio de la pubertad, y a estas personas a menudo se les diagnostica a una edad más avanzada, o no se les diagnostica en absoluto. [3] Se ha demostrado que la terapia con testosterona no tiene ningún efecto positivo sobre la fertilidad. [2]
Al tratar a estos pacientes se debe tener en cuenta el fenotipo psicológico de las personas con XXXY, ya que estos rasgos afectan el cumplimiento de los tratamientos. [3] Cuando se detecta a tiempo, el taurodontismo se puede tratar con un tratamiento de conducto y suele tener éxito. [2] Es posible realizar una planificación adecuada para evitar el taurodontismo, pero este síndrome debe diagnosticarse de forma temprana, lo que no es habitual. [2] El taurodontismo a menudo se puede detectar como un síntoma del síndrome XXXY antes de que se desarrollen otras características, y puede ser un indicador temprano del mismo. Los tratamientos quirúrgicos para corregir problemas articulares, como la displasia de cadera, son habituales y suelen tener éxito junto con la fisioterapia. [6]
Las personas con síndrome XXXY también pueden asistir a terapia del habla. [5] Esta forma de terapia ayuda a los pacientes a comprender y producir un lenguaje más complejo. [5] Las personas con síndrome XXXY tienden a experimentar retrasos más graves en el habla, por lo que esta forma de tratamiento puede ser muy beneficiosa para ellos y puede ayudarlos a comunicarse mejor con otras personas. [5]
Dado que la hipotonía es común en quienes padecen este síndrome, la fisioterapia también puede ser útil. [5] Esta forma de terapia puede ayudar a estas personas a desarrollar el tono muscular y aumentar el equilibrio y la coordinación. [5]
En los casos leves, las personas con síndrome XXXY pueden llevar una vida relativamente buena. Estas personas pueden tener dificultades para comunicarse con los demás debido a sus déficits relacionados con el lenguaje. Estos déficits pueden dificultar la formación de vínculos con los demás, pero aún es posible mantener relaciones satisfactorias con ellos. Es probable que quienes obtienen puntuaciones más altas en el funcionamiento adaptativo tengan una mejor calidad de vida porque pueden ser independientes. [3]
Como el síndrome se debe a un evento de no disyunción cromosómica, el riesgo de recurrencia no es alto en comparación con la población general. [5] No se ha encontrado evidencia que indique que la no disyunción ocurre con mayor frecuencia en una familia en particular. [5]