El 4-hidroxinonenal , o 4-hidroxi-2E-nonenal , o 4-hidroxi-2-nonenal , o 4-HNE , o HNE ( C 9 H 16 O 2 ), es un hidroxialquenal α,β-insaturado que se produce por peroxidación lipídica en las células. El 4-HNE es el hidroxialquenal α,β-insaturado primario formado en este proceso. Es un aceite incoloro. Se encuentra en todos los tejidos animales y en mayores cantidades durante el estrés oxidativo debido al aumento de la reacción en cadena de peroxidación lipídica , debido al aumento de los eventos de estrés. Se ha planteado la hipótesis de que el 4-HNE desempeña un papel clave en la transducción de señales celulares , en una variedad de vías, desde eventos del ciclo celular hasta la adhesión celular. [2]
Esterbauer et al. [3] informaron sobre la identificación y caracterización temprana del 4-hidroxinonenal, quienes también obtuvieron el mismo compuesto de manera sintética. [4] Desde entonces, el tema ha sido revisado con frecuencia [5] y una fuente describe el compuesto como "el producto de LPO (peroxidación lipídica) más estudiado con capacidades pleiotrópicas". [6]
El 4-hidroxinonenal se genera en la oxidación de lípidos que contienen ácidos grasos poliinsaturados omega-6 , como los ácidos araquidónico y linoleico , y de sus metabolitos 15-lipoxigenasa, a saber, los ácidos 15-hidroperoxieicosatetraenoico y 13-hidroperoxioctadecadienoico . [7] Aunque son los más estudiados, en el mismo proceso también se generan otros aldehídos oxigenados α,β-insaturados (OαβUAs), que también pueden provenir de ácidos grasos omega-3, como el 4-oxo-trans-2-nonenal, el 4-hidroxi-trans-2-hexenal, el 4-hidroperoxi-trans-2-nonenal y el 4,5-epoxi- trans -2-decenal .
El 4-HNE puede unirse a las proteínas a través de una reacción de adición de Michael , que puede apuntar a la cisteína , la histidina o la lisina , o mediante la formación de una base de Schiff , que puede apuntar a la arginina o la lisina. [6]
El aducto de lisina ((4-HNE)-lisina o 4-hidroxinonenalisina) se ha denominado "epítopo específico de la oxidación" y un "producto de degradación" de la oxidación de lípidos. [8] [9] Se genera por la modificación oxidativa de la lipoproteína de baja densidad a través de la adición directa de grupos carbonilo de 4-HNE a la lisina. [8] [9]
Estos compuestos pueden producirse en células y tejidos de organismos vivos o en alimentos durante su procesamiento o almacenamiento, [10] [11] y desde estos últimos pueden ser absorbidos a través de la dieta . Desde 1991, los OαβUAs están recibiendo mucha atención porque se los considera como posibles agentes causales de numerosas enfermedades, como la inflamación crónica , las enfermedades neurodegenerativas , el síndrome de dificultad respiratoria del adulto , la aterogénesis , la diabetes y diferentes tipos de cáncer . [12]
Parece haber una acción dual y hormética del 4-HNE sobre la salud de las células: concentraciones intracelulares más bajas (alrededor de 0,1-5 micromolar ) parecen ser beneficiosas para las células, promoviendo la proliferación, la diferenciación, la defensa antioxidante y el mecanismo compensatorio, mientras que concentraciones más altas (alrededor de 10-20 micromolar) han demostrado desencadenar vías tóxicas bien conocidas, como la inducción de enzimas caspasas , el escalonamiento del ADN genómico, la liberación de citocromo c de las mitocondrias, con el resultado final de muerte celular (a través de apoptosis y necrosis , dependiendo de la concentración) [ cita requerida ] . El HNE se ha relacionado con la patología de varias enfermedades como la enfermedad de Alzheimer , las cataratas , la aterosclerosis , la diabetes y el cáncer . [13]
La creciente tendencia a enriquecer los alimentos con grupos acilo poliinsaturados conlleva el riesgo potencial de enriquecer el alimento con algunos OαβUAs al mismo tiempo, como ya se ha detectado en algunos estudios realizados en 2007. [14] Los alimentos fortificados con PUFA disponibles en el mercado han ido aumentando desde que las investigaciones epidemiológicas y clínicas han revelado posibles efectos de los PUFA en el desarrollo cerebral y efectos curativos y/o preventivos en enfermedades cardiovasculares . [15] [16] Sin embargo, los PUFA son muy lábiles y fácilmente oxidables, por lo que los máximos efectos beneficiosos de los suplementos de PUFA pueden no obtenerse si contienen cantidades significativas de OαβUAs tóxicos, que como se ha comentado anteriormente, se consideran posibles agentes causales de numerosas enfermedades. [17]
También se debe prestar especial atención a los aceites de cocina utilizados repetidamente en la restauración y en los hogares porque en esos procesos se generan cantidades muy elevadas de OαβUAs que pueden absorberse fácilmente a través de la dieta. [18]
El 4-HNE tiene dos grupos reactivos: el aldehído conjugado y el doble enlace C=C, y el grupo hidroxi en el carbono 4. La cetona α,β-insaturada actúa como aceptor de Michael , añadiendo tioles para dar aductos de tioéter.
Un pequeño grupo de enzimas son específicamente adecuadas para la desintoxicación y eliminación de 4-HNE de las células. Dentro de este grupo se encuentran las glutatión S-transferasas (GST), como hGSTA4-4 y hGST5.8, la aldosa reductasa y la aldehído deshidrogenasa . Estas enzimas tienen valores bajos de K m para la catálisis de HNE y juntas son muy eficientes para controlar la concentración intracelular, hasta una cantidad umbral crítica, en la que estas enzimas se ven superadas y la muerte celular es inevitable.
Las glutatión S-transferasas hGSTA4-4 y hGST5.8 catalizan la conjugación de los péptidos de glutatión con 4-hidroxinonenal a través de una adición conjugada al carbonilo alfa-beta insaturado, formando una molécula más soluble en agua, GS-HNE. Si bien existen otras GST capaces de esta reacción de conjugación (notablemente en la clase alfa), estas otras isoformas son mucho menos eficientes y su producción no es inducida por los eventos de estrés que causan la formación de 4-HNE (como la exposición al peróxido de hidrógeno , luz ultravioleta , choque térmico , medicamentos contra el cáncer, etc.), como lo es la producción de las dos isoformas más específicas. Este resultado sugiere firmemente que hGSTA4-4 y hGST5.8 están específicamente adaptadas por las células humanas con el propósito de desintoxicar 4-HNE para anular los efectos posteriores que tal acumulación causaría.
Se ha demostrado que el aumento de la actividad de la enzima mitocondrial aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) tiene un efecto protector contra la isquemia cardíaca en modelos animales, y el mecanismo postulado por los investigadores fue el metabolismo del 4-hidroxinonenal. [19]
La GS-HNE es un potente inhibidor de la actividad de la glutatión S-transferasa y, por lo tanto, debe ser expulsada de la célula para permitir que la conjugación se produzca a un ritmo fisiológico. [20] La proteína activadora de la GTPasa que interactúa con Ral (RLIP76, también conocida como proteína 1 de unión a Ral) es una proteína unida a la membrana que tiene una alta actividad en el transporte de GS-HNE desde el citoplasma hasta el espacio extracelular. Esta proteína representa aproximadamente el 70% de dicho transporte en las líneas celulares humanas, mientras que el resto parece ser atribuido a la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos (MRP1). [21] [22]