La 3- O -metildopa ( 3-OMD ) es uno de los metabolitos más importantes de la L -DOPA , un fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .
La 3-O-metildopa se produce por la metilación de la L-DOPA por la enzima catecol-O-metiltransferasa . El cofactor necesario para esta reacción enzimática es la s-adenosil metionina (SAM). Su vida media (aproximadamente 15 horas) es más larga que la vida media de la L -DOPA, que es aproximadamente una hora. [1] Esto significa que se acumula en el plasma y el cerebro de pacientes crónicos con terapia L -DOPA, como las personas que padecen la enfermedad de Parkinson.
La 3-OMD suele estar elevada en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con enfermedad de Parkinson que toman L-DOPA. [2] Sus niveles séricos también están elevados en pacientes con déficit de AADC , lo que lo convierte en un marcador útil para la detección de esta enfermedad. [3]
Estudios recientes [4] sugieren que el 3-OMD tiene algunos efectos sobre el tratamiento crónico de L -DOPA. Hay algunas evidencias al respecto:
El tratamiento más común e importante para la enfermedad de Parkinson es la L -DOPA, utilizada en todos los pacientes en cualquier momento de la evolución de la enfermedad. Produce una disminución de los síntomas de la enfermedad. De hecho, casi todos los pacientes que son tratados con este fármaco muestran una mejora considerable. Sin embargo, existe controversia sobre si la L -DOPA y la 3-OMD pueden ser tóxicas.
Algunos estudios [1] han propuesto que el 3-OMD aumenta los niveles de homocisteína y este aminoácido induce enfermedades cardiovasculares y daño neuronal. Algunos otros efectos tóxicos podrían ser el daño oxidativo del ADN que puede provocar la muerte celular , una disminución de las actividades locomotoras y una disminución del potencial de membrana mitocondrial .
Como sabemos, es necesario producir el paso de la L -DOPA administrada a la barrera hematoencefálica (BHE) para suplir la falta de dopamina que sufren los pacientes con Parkinson. Debido a la alta tasa de degradación periférica de la L -DOPA, se requieren dosis altas para mejorar los niveles de esta enzima en la barrera hematoencefálica. Esos incrementos suelen estar asociados con efectos secundarios dopaminérgicos. Por esta razón, varios estudios reportaron algunos mecanismos que pueden prolongar la concentración de L -DOPA. Los compuestos capaces de disminuir la 3-O-metildopa, como la entacapona , la tolcapona y la opicapone ( inhibidores de la COMT ), cuando se administran en combinación con L -DOPA, provocan una disponibilidad prolongada de este fármaco, prolongando así sus efectos.
Por otro lado, se ha estudiado la posibilidad de bloquear la descarboxilación periférica añadiendo un inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). Estos efectos aumentan la metilación de L -DOPA y aumentan las concentraciones de 3-O-metildopa. Clivel Charlton et al., demuestran que la acumulación de 3-OMD procedente del tratamiento prolongado con L -DOPA puede estar implicada en los efectos adversos de la terapia con L -DOPA, aunque se necesitan más estudios para corroborarlo.
La 3-O-metildopa es un metabolito principal de la L-3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA) y está formada por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
L -DOPA tiene el papel principal en la vía metabólica como metabolito en la biosíntesis de dopamina. Esta reacción ocurre en el proceso de descarboxilación por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), también llamada dopa-descarboxilasa.
Además, la L -DOPA también se puede metilar en el proceso de metilación a 3-O-metildopa. La DDC, que actúa como inhibidor de la descarboxilasa, convierte a la COMT en la principal vía metabólica que cataliza esta conversión de levodopa . [5]
Este proceso está catalizado por metilatos de catecol O-metiltransferasa (COMT). La acción de la enzima hace posible que ocurra la reacción. Este metabolito de L -DOPA formado, 3-OMD, es transaminado a vanilpiruvato por la tirosina aminotransferasa . El vanilpiruvato se reduce hasta la conversión final: venillactato que son iguales, predominantemente por la α- cetoácido reductasa aromática y también por la lactato deshidrogenasa . [6]