La 3- O -Metildopa ( 3-OMD ) es uno de los metabolitos más importantes de la L -DOPA , un fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .
La 3-O-metildopa se produce por la metilación de la L-DOPA por la enzima catecol-O-metiltransferasa . El cofactor necesario para esta reacción enzimática es la s-adenosil metionina (SAM). Su vida media (aproximadamente 15 horas) es más larga que la de la L -DOPA, que es de aproximadamente una hora. [1] Esto significa que se acumula en el plasma y el cerebro de los pacientes que reciben terapia crónica con L -DOPA, como las personas que padecen la enfermedad de Parkinson.
La 3-OMD suele estar elevada en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con enfermedad de Parkinson que toman L-DOPA. [2] Sus niveles séricos también están elevados en pacientes con déficit de AADC , lo que la convierte en un marcador útil para la detección de esta enfermedad. [3]
Estudios recientes [4] sugieren que la 3-OMD tiene algunos efectos en el tratamiento crónico de la L -DOPA. Existen algunas evidencias al respecto:
El tratamiento más común e importante para la enfermedad de Parkinson es la L -DOPA, utilizada en todos los pacientes en cualquier momento de la evolución de la enfermedad. Produce una disminución de los síntomas de la enfermedad. De hecho, casi todos los pacientes que son tratados con este fármaco muestran una mejoría considerable. Sin embargo, existe controversia sobre si la L -DOPA y la 3-OMD pueden ser tóxicas.
Algunos estudios [1] han propuesto que el 3-OMD aumenta los niveles de homocisteína , y este aminoácido induce enfermedades cardiovasculares y daño neuronal. Otros efectos tóxicos podrían ser el daño oxidativo del ADN que puede causar muerte celular , disminución de las actividades locomotoras y disminución del potencial de membrana mitocondrial .
Como sabemos, es necesario producir el paso de L -DOPA administrada a la barrera hematoencefálica (BHE) para suplir la carencia de dopamina que sufren los pacientes con Parkinson. Debido a la alta tasa de degradación periférica de L -DOPA, se requieren dosis elevadas para mejorar los niveles de esta enzima en la barrera hematoencefálica. Estos incrementos suelen estar asociados a efectos secundarios dopaminérgicos. Por ello, varios estudios han reportado algunos mecanismos que pueden prolongar la concentración de L -DOPA. Compuestos capaces de disminuir la 3-O-metildopa, como la entacapona , la tolcapona y la opicapona ( inhibidores de la COMT ), cuando se administran en combinación con L -DOPA, conducen a una disponibilidad prolongada de este fármaco, prolongando así sus efectos.
Por otro lado, se ha estudiado la posibilidad de bloquear la descarboxilación periférica mediante la adición de un inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). Estos efectos aumentan la metilación de L -DOPA y aumentan las concentraciones de 3-O-metildopa. Clivel Charlton et al., demuestran que la acumulación de 3-OMD a partir del tratamiento a largo plazo con L -DOPA puede estar implicada en los efectos adversos de la terapia con L -DOPA, aunque se necesitan más estudios para corroborarlo.
La 3-O-metildopa es un metabolito principal de la L-3,4-dihidroxifenilalanina ( L -DOPA) y se forma por la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
La L -DOPA tiene un papel fundamental en la vía metabólica como metabolito en la biosíntesis de la dopamina. Esta reacción ocurre en el proceso de descarboxilación por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), también llamada dopa-descarboxilasa.
Además, la L -DOPA también puede metilarse en el proceso de metilación a 3-O-metildopa. La DDC, que actúa como inhibidor de la descarboxilasa, convierte a la COMT en la principal vía metabólica que cataliza esta conversión de la levodopa . [5]
Este proceso es catalizado por la catecol O-metiltransferasa metilatina (COMT). La acción de la enzima hace posible que la reacción ocurra. Este metabolito de L -DOPA formado, 3-OMD, es transaminado a vanilpiruvato por la tirosina aminotransferasa . El vanilpiruvato es reducido a la conversión final: venilactato que es la misma, predominantemente por la α-cetoácido aromático reductasa y también por la lactato deshidrogenasa . [6]