La α-naftiltiourea ( ANTU ) es un compuesto organosulfurado con la fórmula C 10 H 7 NHC (S) NH 2 . Se trata de un polvo blanco cristalino, aunque las muestras comerciales pueden ser blanquecinas. [3] [2] [4] Se utiliza como rodenticida y como tal es bastante tóxico. La naftiltiourea está disponible como cebo activo al 10 % en materiales adecuados ricos en proteínas o carbohidratos y como polvo de seguimiento al 20 %. [8]
Como otras tioureas , ANTU se puede preparar por varias vías. El método habitual es la reacción del clorhidrato de 1-naftilamina con tiocianato de amonio : [9]
Se produce a partir de la reacción del isotiocianato de 1-naftilo con amoníaco .
ANTU es específicamente tóxico en las células pulmonares debido a su conversión en un metabolito activo de vida corta al que se convierte en el hígado, sin que ANTU actúe directamente. Este daño se centra en el endotelio de los capilares y vénulas pulmonares y conducirá a la formación de fisuras irreversibles en el endotelio de los vasos pulmonares. Este daño puede provocar edema pulmonar. En el plasma envenenado por ANTU, el carbono y la ferritina escapan a través de un espacio en la parte gruesa del capilar pulmonar hacia los tejidos intersticiales del pulmón [10]
La alfa-naftiltiourea es tóxica por inhalación, ingestión o contacto con la piel, aunque la intoxicación puede retrasarse. Según el Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU. (NIOSH), el límite de exposición recomendado en el aire en el lugar de trabajo es de 0,3 mg/m 3 como promedio durante un turno laboral de 10 horas. La exposición a 100 mg/m 3 es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud. La dosis letal en humanos es de aproximadamente 4 g/kg. [11]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de presentación de informes por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilizarlo en cantidades significativas. [12]
Una dosis oral de 3 mg por kilogramo de peso corporal provoca la muerte del 50% de las ratas expuestas ( LD 50 ), mostrando una selectividad muy alta en comparación, por ejemplo, con los monos ( 4000 mg por kilogramo de peso corporal). [13] Sin embargo, otros estudios han demostrado una eficacia mucho mayor para perros (una LD 50 de 0,38 mg/kg). [14]
La mortalidad de ratas causada por 5 mg/kg de ANTU se reduce cuando se administra aliltiourea, isopropiltiourea, etilentiourea o etilidenetiourea simultáneamente con ANTU. [15] La superóxido dismutasa , la catalasa y el dimetilsulfóxido protegen contra el daño pulmonar causado por ANTU (aunque los resultados son diversos). Esto indica que los radicales OH son los responsables de este tipo de lesión pulmonar. La administración de hidroxiurea durante dos días no bloquea el daño de ANTU cuando los neutrófilos disminuyen o cuando se administra de forma aguda. La vía de la ciclooxigenasa puede generar radicales libres ya que el ibuprofeno también bloqueó el daño de ANTU. [dieciséis]
ANTU causa irritación gástrica local en animales y cuando se absorbe, aumenta la permeabilidad de los capilares pulmonares en todos los animales. Los síntomas que presentan los animales tras la absorción de alfa-naftiltiourea son primeros debilidad, ataxia , pulso débil y temperaturas subnormales. Posteriormente, presentan los siguientes síntomas: vómitos, hipersalivación, tos y edema pulmonar severo . En la mayoría de los casos, los animales que han ingerido ANTU presentan un hígado pálido y moteado y riñones dañados. Los animales con el estómago vacío vomitan fácilmente después de la ingestión de esta sustancia. Sin embargo, cuando hay comida en el estómago de los animales la estimulación para vomitar disminuye, por lo que se pueden absorber mayores cantidades. Se ha descubierto que ANTU puede causar la muerte en algunos animales entre 2 y 4 horas después de la ingestión, mientras que los animales que sobreviven 12 horas pueden recuperarse del veneno. [27] A largo plazo, ANTU puede causar edema pulmonar y derrame pleural en ciertos animales, como las ratas. Los ratones tratados con alfa-naftiltiourea con una dosis de 10 mg/kg desarrollaron edema pulmonar que fue máximo después de 3 horas y se resolvió a las 12 horas. 35 mg/kg de ANTU provocaron la muerte al 60% de los animales. También aumenta los niveles de azúcar en sangre en ratas. [11] Los perros y los cerdos ocasionalmente son envenenados con este compuesto, mientras que los rumiantes son resistentes. [27] Pero cuando la exposición a este compuesto en perros es bastante prolongada pueden tener irritación gástrica y dificultades respiratorias. Luego se puede producir la muerte en un plazo de 6 a 48 horas, dependiendo de la cantidad de ANTU ingerida.
La α-naftiltiourea es metabolizada por microsomas de hígado y pulmón de rata a α-naftilurea (ANU), que es esencialmente no tóxica para ratas con una ( LD 50 > 800 mg/kg). La conversión de ANTU a ANU requiere NADPH . El monóxido de carbono inhibe la reacción. [28] Existe cierta evidencia de que el citocromo P450 es responsable de la bioactivación de ANTU. Por tanto, la toxicidad de ANTU no se puede explicar con la actividad de ANU. Hay subproductos de esta reacción que juegan un papel importante en la toxicidad: azufre atómico y un reactivo metabólico que contiene el carbono carbonilo de ANTU. [29]
La pérdida de actividad del citocromo P-450 y de la monooxigenasa observada en la incubación de microsomas hepáticos con ANTU es probablemente el resultado de la unión covalente del azufre atómico al citocromo P-450. La evidencia disponible sugiere que la toxicidad pulmonar de ANTU resulta, al menos en parte, de la unión covalente de un metabolito de ANTU catalizado por la citocromo P-450 monooxigenasa a macromoléculas pulmonares. Lo más probable es que este metabolito sea azufre atómico o, alternativamente, el que contiene el carbono carbonilo de ANTU. Sin embargo, es posible que la unión de ambos metabolitos sea responsable de la toxicidad pulmonar. [29]
ANTU fue desarrollado para combatir la infestación de ratas en la ciudad estadounidense de Baltimore , donde el aumento de la población había desbordado los servicios sanitarios, provocando enormes montones de basura infestada de ratas. Baltimore también fue el escenario del descubrimiento de ANTU. En 1942, Curt Richter descubrió que la feniltiourea era letal, aunque insípida para las ratas domesticadas. Esto fue interesante porque la defensa de una rata contra las toxinas es principalmente su sentido del gusto. Sin embargo, cuando Richter comenzó a probar el compuesto en ratas salvajes, no les resultó igualmente insípido, sino que tenía un sabor amargo; El laboratorio de Richter examinó más de 200 compuestos de tiourea y encontró uno igualmente insípido y tóxico para las ratas salvajes. Esto llevó al descubrimiento de ANTU. [ cita necesaria ]
A continuación, Richter se propuso probar el compuesto a gran escala. Determinó que las ratas no cruzarían las calles y, por lo tanto, se utilizaron manzanas de la ciudad como áreas de prueba. Los Boy Scouts locales se ofrecieron como voluntarios para distribuir el veneno. Cuando las primeras pruebas arrojaron grandes cantidades de ratas muertas, las pruebas se ampliaron a un área de 200 cuadras con viviendas precarias. Las pruebas de campo de ANTU pronto se expandieron y en 1943 se le pidió a Richter que dirigiera una campaña de control de ratas en toda la ciudad y recibió fondos para reemplazar a los Scouts con cazadores y cazadores adultos. Gracias al esfuerzo conjunto de la ciudad y los voluntarios, se limpiaron unas 8.400 manzanas desde mayo de 1943 hasta mediados de 1946. Después de la guerra, ANTU estuvo disponible para el público y se anunció como un asesino de ratas milagroso para los hogares. Sin embargo, Richter había desaconsejado el uso de ANTU a pequeña escala, ya que las ratas obtienen una tolerancia de 30 días a ANTU después de una dosis no letal y pueden detectar la sustancia química. A medida que regresó la población de ratas, la popularidad de ANTU disminuyó. Quedó claro que para deshacerse de las ratas se necesitaba algo más que envenenamiento. La ciudad de Baltimore pronto volvió a adoptar un enfoque ambiental en el control de ratas y ANTU desapareció del mercado después de unos años. [30]