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Voacangine

La voacangina (éster metílico del ácido 12-metoxiibogamina-18-carboxílico) es un alcaloide que se encuentra predominantemente en la corteza de la raíz del árbol Voacanga africana , así como en otras plantas como Tabernanthe iboga , Tabernaemontana africana , Trachelospermum jasminoides , Tabernaemontana divaricata y Ervatamia yunnanensis . [2] [3] [4] [5] Es un alcaloide de la iboga que comúnmente sirve como precursor para la semisíntesis de la ibogaína . [6] Se ha demostrado en animales que tiene propiedades antiadictivas similares a la propia ibogaína. [7] También potencia los efectos de los barbitúricos . [8] Bajo la luz UV-A y UV-B sus cristales fluorescen de color azul verdoso y es soluble en etanol .

Farmacología

Farmacodinamia

La voacangina exhibe actividad inhibidora de la AChE . [9] [10] La simulación de acoplamiento revela que tiene un efecto inhibidor sobre la quinasa VEGF2 [11] y reduce la angiogénesis . [12] [13] Al igual que la ibogaína, es un potente bloqueador de HERG in vitro. [14] También actúa como antagonista de los receptores TRPM8 y TRPV1 , pero agonista de TRPA1 . [15] [16]

Farmacocinética

La biodisponibilidad absoluta de la voacangina es de alrededor del 11 al 13 %. [14]

Efectos secundarios

Las dosis altas de voacangina producen convulsiones y asfixia. [17]

Química

Biosíntesis

La biosíntesis de etapa tardía de (-)-voacangina en Tabernanthe iboga , un alcaloide de tipo (-)-ibogamina , se ha dilucidado a través de la minería del transcriptoma guiada por homología . [18] Las transcripciones de ARN sospechosas involucradas en la biosíntesis de (-)-voacangina se identificaron a través de homología de secuencia con enzimas descritas previamente que comprenden la biosíntesis de (+)-catarantina , [19] un alcaloide de tipo (+)-ibogamina de la planta taxonómicamente relacionada Catharanthus roseus .

Los alcaloides de tipo ibogamina se biosintetizan a partir del intermedio de etapa tardía acetato de stemmadenina , un intermedio biosintético derivado de la estrictosidina para una amplia variedad de productos naturales vegetales. La biosíntesis del acetato de stemmadenina se ha caracterizado en C. roseus [19] , pero sigue sin caracterizarse en T. iboga .

Esquema de la biosíntesis tardía de (-)-voacangina en Tabernanthe iboga

La conversión de acetato de stemmadenina a (-)-voacangina en T. iboga involucra cinco enzimas. Primero, el acetato de stemmadenina (1) es convertido a acetato de precondilocarpina (2) por una de las tres sintasas de acetato de precondilocarpina de T. iboga (TiPAS1/2/3), una oxidasa dependiente de flavina. Luego, 2 es reducido a la enamina (3), acetato de dihidroprecondilocarpina, por una de las dos sintasas de acetato de dihidroprecondilocarpina de T. iboga dependientes de NADPH (TiDPAS1/2).

Hasta este punto, la ruta biosintética hacia los alcaloides de (-)-ibogamina y (+)-ibogamina es idéntica. La divergencia estereoquímica ocurre durante el paso de ciclización, por el cual la coronaridina sintasa de T. iboga (TiCorS), un homólogo de la catarantina sintasa (CS), cataliza una reacción formal estereoselectiva de Diels-Alder sobre la deshidrosecodina (4) para formar coronaridina iminio (5). Un mecanismo propuesto para la formación de deshidrosecodina a partir de 3 implica la formación/desacetilación de iminio, la formación de enamina y la posterior isomerización. Se propone que la reducción de 5 a (-)-coronaridina (6) sea catalizada por TiDPAS, aunque no está claro si la reducción es realmente enzimática debido a la falta de un ensayo de reacción con solo NADPH. [Nota 1] Después de la formación de 6, el sustrato es 10-hidroxilado por la ibogamina 10-hidroxilasa (I10H), una enzima CYP450 , y posteriormente 10-O-metilado por la noribogaína-10-O-metiltransferasa (N10OMT), una enzima dependiente de SAM , [20] para formar (-)-voacangina (7).

Véase también

Notas

  1. ^ Véase la figura complementaria 15 del artículo de Farrow et al., cita 18. Después de la incubación inicial con TiCorS, no se realizó ningún ensayo solo con NADPH.

Referencias

  1. ^ "Informe sobre compuestos CHEMBL182120 - Voacangina". ChEMBL.
  2. ^ Patel, MB; Miet, C.; Poisson, J. (1967). «Alcaloides de algunas Tabernaemontana africanas ». Annales Pharmaceutiques Françaises . 25 (5): 379–384. PMID  5611538.
  3. ^ Fatima, T.; Ijaz, S.; Crank, G.; Wasti, S. (1987). "Alcaloides indólicos de Trachelospermum jasminoides ". Planta Medica . 53 (1): 57–59. doi :10.1055/s-2006-962620. PMID  17268963. S2CID  910492.
  4. ^ Liu, G.; Liu, X.; Feng, XZ (1988). "Ervayunina: un nuevo alcaloide indólico de Ervatamia yunnanensis ". Planta Medica . 54 (6): 519–521. doi :10.1055/s-2006-962535. PMID  3212080. S2CID  84629414.
  5. ^ Jenks, CW (2002). "Estudios de extracción de Tabernanthe iboga y Voacanga africana ". Natural Product Letters . 16 (1): 71–76. doi :10.1080/1057563029001/4881. PMID  11942686. S2CID  23390825.
  6. ^ Patente estadounidense 2813873, "Derivados de los alcaloides de ibogaína", expedida el 19 de noviembre de 1957 
  7. ^ Tsing Hua (28 de enero de 2006). "Alcaloides indólicos antiadictivos en Ervatamia yunnanensis y su bioactividad". Revista académica de la Segunda Universidad Médica Militar . Archivado desde el original el 13 de febrero de 2012. Consultado el 9 de agosto de 2008 .
  8. ^ "Desconocido" (PDF) .[ enlace muerto permanente ]
  9. ^ VIEIRA I, MEDEIROS W, MONNERAT C, SOUZA J, MATHIAS L, BRAZ-FILHO R, PINTO A, SOUSA P, REZENDE C, EPIFANIO R (2008). "Dos métodos de detección rápida (ensayo GC-MS y TLC-ChEI) para la evaluación rápida de posibles alcaloides indólicos anticolinesterásicos en mezclas complejas" (PDF) . Anales de la Academia Brasileña de Ciencias . 80 (3): 419–426. doi :10.1590/s0001-37652008000300003. ISSN  0001-3765. PMID  18797794. Archivado desde el original (PDF) el 19 de febrero de 2020.
  10. ^ Andrade MT, Lima JA, Pinto AC, Rezende CM, Carvalho MP, Epifanio RA (junio de 2005). "Alcaloides indólicos de Tabernaemontana australis (Muell. Arg) Miers que inhiben la enzima acetilcolinesterasa". Química bioorgánica y medicinal . 13 (12): 4092–5. doi :10.1016/j.bmc.2005.03.045. PMID  15911323.
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