La micotoxina T-2 es una micotoxina tricoteceno . Es un subproducto de moho natural de Fusarium spp. Hongo tóxico para humanos y animales. El cuadro clínico que provoca es una aleukia tóxica alimentaria y un sinfín de síntomas relacionados con órganos tan diversos como la piel, las vías respiratorias y el estómago. La ingestión puede deberse al consumo de cereales integrales mohosos . La T-2 se puede absorber a través de la piel humana. [2] Aunque no se esperan efectos sistémicos significativos después del contacto dérmico en entornos agrícolas o residenciales normales, no se pueden excluir efectos cutáneos locales. Por lo tanto, se debe limitar el contacto de la piel con T-2.
La aleukia tóxica alimentaria (ATA), una enfermedad causada por tricotecenos como la micotoxina T-2, mató a muchos miles de ciudadanos de la URSS en el distrito de Oremburgo en los años 1940. Se informó que la tasa de mortalidad era del 10% de toda la población en esa zona. Durante la década de 1970 se propuso que el consumo de alimentos contaminados era la causa de este envenenamiento masivo. Debido a la Segunda Guerra Mundial, la cosecha de cereales se retrasó y los alimentos escasearon en Rusia. Esto resultó en el consumo de granos contaminados con mohos Fusarium , que producen la micotoxina T-2. [3]
En 1981, el Secretario de Estado de los Estados Unidos, Alexander Haig, y su sucesor, George P. Shultz, acusaron a la Unión Soviética de utilizar la micotoxina T-2 como arma química conocida como " lluvia amarilla " en Laos (1975–81), Kampuchea (1979– 81) y Afganistán (1979-81), donde supuestamente causó miles de víctimas. [4] Aunque varios expertos estadounidenses en armas químicas afirman haber identificado muestras de "lluvia amarilla" de Laos como tricotecenos, otros expertos creen que esta exposición se debió a la micotoxina T-2 que se produce naturalmente en los alimentos contaminados. [5] Otra teoría alternativa fue desarrollada por el biólogo de Harvard Matthew Meselson , quien propuso que la "lluvia amarilla" encontrada en el sudeste asiático se originó a partir del excremento de las abejas de la selva. [6] La primera indicación de esta teoría provino del hallazgo de altos niveles de polen en las muestras recolectadas, lo que le dio a la sustancia su color amarillo. También se descubrió que las abejas de la jungla en esta área vuelan colectivamente en grandes cantidades, a altitudes demasiado altas para ser vistas fácilmente, produciendo lluvias de heces que podrían haberse confundido con pulverizaciones de aviones. [7] Posteriormente, pruebas adicionales determinaron que el líquido aceitoso era, de hecho, heces llenas de polen de abejas de la selva. [6] Un caso similar en China salió a la luz, y en este caso la causa del fenómeno también había sido el excremento de abeja. [8] A pesar de este análisis concluyente, Estados Unidos no ha retirado sus acusaciones y declara que la cuestión no ha sido completamente resuelta.
También se cree que la micotoxina T-2 es una causa del síndrome de la Guerra del Golfo . Las tropas estadounidenses sufrieron síntomas similares a los de la micotoxicosis después de que un misil iraquí detonase en un campamento militar estadounidense en Arabia Saudita durante la Operación Tormenta del Desierto en la Guerra del Golfo Pérsico, en 1991. Se ha demostrado que Irak investigó micotoxinas tricotecenos, entre otras sustancias, y así era capaz de su posesión y empleo en la guerra química . Sin embargo, gran parte de la información clave de estos incidentes permanece clasificada, por lo que estos asuntos siguen sin resolverse. [9]
Este compuesto tiene un sistema de anillos sesquiterpenoide tetracíclico 12,13-epoxitricoteno, que lo relaciona con los tricotecenos. [10] Estos compuestos son generalmente muy estables y no se degradan durante el almacenamiento/molienda y la cocción/procesamiento de los alimentos. Tampoco se degradan a altas temperaturas. Este compuesto tiene un anillo epóxido y varios grupos acetilo e hidroxilo en sus cadenas laterales. Estas características son las principales responsables de la actividad biológica del compuesto y lo hacen altamente tóxico. La micotoxina T-2 es capaz de inhibir la síntesis de ADN y ARN in vivo e in vitro [11] y puede inducir la apoptosis . [12] Sin embargo, in vivo el compuesto se metaboliza rápidamente a micotoxina HT-2 (un metabolito principal ). [13]
La toxicidad de la toxina T-2 se debe a su anillo epoxi 12,13. [14] Los epóxidos son en general compuestos tóxicos; estos reaccionan con los nucleófilos y luego sufren más reacciones enzimáticas . La reactividad de los epóxidos puede provocar reacciones con compuestos endógenos y constituyentes celulares como bases de ADN y proteínas. [15] Estas reacciones podrían ser la razón de las acciones y efectos observados de la micotoxina T-2. El compuesto tóxico influye en el metabolismo de los fosfolípidos de membrana , provoca un aumento de las lípidos peroxidasas hepáticas y tiene un efecto inhibidor sobre la síntesis de ADN y ARN. Además, puede unirse a una parte integral de la subunidad ribosomal 60, la peptidiltransferasa , inhibiendo así la síntesis de proteínas . Se cree que estos efectos son la explicación de que la toxina T-2 induzca la apoptosis (muerte celular) en diferentes tejidos como el sistema inmunológico , el tejido gastrointestinal y también el tejido fetal. Con respecto a la apoptosis, se ha observado que el nivel del factor proapoptótico Bas (proteína X asociada a Bcl-2) aumentó y el nivel de Bcl-xl, un factor antiapoptótico, disminuyó en los condocitos humanos ( cartílago) . células). Cuando se expone a la micotoxina T-2. Además, aumentaron los niveles de Fas, un antígeno de superficie celular relacionado con la apoptosis, y p53, una proteína que regula el ciclo celular.
La micotoxina T-2 es producida naturalmente por los hongos Fusarium de los cuales las especies más importantes son: F. sporotrichioides , F. langsethiae , F. acuminatum y F. poae . Estos hongos se encuentran en cereales como la cebada , el trigo y la avena . La producción de este compuesto para fines comerciales y de investigación generalmente se logra cultivando alguna cepa de hongos productores de micotoxina T-2 en placas de agar . En estas placas de agar los hongos aparecen en polvo y pueden producir cantidades sustanciales de micotoxina T-2. Para el aislamiento del compuesto se utiliza habitualmente la cromatografía líquida de alta presión (HPLC). [dieciséis]
En las especies de Fusarium , la biosíntesis de la micotoxina T-2 a menudo comienza con tricodieno, y muchas de las especies comparten una ruta común de oxidaciones y ciclaciones . A modo de ejemplo, en la especie F. sporotrichioides , los pasos de oxidación importantes que ocurren comienzan desde el tricodieno y llegan al isotricodiol. A partir de ahí, el undécimo átomo de carbono se oxida para formar isotricotriol. Luego se oxida el noveno carbono y se forma tricotriol, que luego se cicla para formar isotricodermol. Después de eso, el decimoquinto carbono se oxida para formar didecalonectrina, lo que conduce a la oxidación del cuarto carbono y se forma diacetoxiscirpenol. El penúltimo paso es la oxidación del octavo carbono para producir neosolaniol, que luego sufre una ligera modificación para crear la toxina T-2. [17]
Los seres humanos y los animales generalmente están expuestos a las micotoxinas T-2 a través de los alimentos. Ciertos cereales pueden contener la toxina, lo que la convierte en una amenaza para la salud humana y una carga económica. [18] A diferencia de la mayoría de las toxinas biológicas, la micotoxina T-2 se puede absorber a través de la piel intacta. El compuesto puede distribuirse a través de alimentos, agua, gotitas, aerosoles y humo desde varios sistemas de dispersión. Esto lo convierte en un arma biológica potencial , aunque se requieren grandes cantidades del compuesto para obtener una dosis letal . La micotoxina T-2 tiene una LD50 de aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal.
La EFSA estima que la exposición media al T-2 en la UE se sitúa entre 12 y 43 ng/kg pc/día. [19] Este rango está por debajo de la IDT de 100 ng/kg de peso corporal para la suma de las toxinas HT-2 y T-2 que utiliza la EFSA.
La micotoxina T-2 se distribuye uniformemente por todo el cuerpo sin preferencia a un órgano o sitio específico. En roedores, los niveles de concentración plasmática alcanzan su punto máximo aproximadamente treinta minutos después de la exposición y, en un estudio, se observó que la vida media de la toxina T-2 era inferior a veinte minutos. En un estudio diferente con cerdos, se observó que la distribución después de cuatro horas de inyección intravenosa era del 15 al 24 % en el tracto gastrointestinal y del 4,7 al 5,2 % en otros tejidos. [20]
Una vez absorbida y distribuida a varios tejidos, la micotoxina T-2 pasa por varias reacciones metabólicas antes de ser excretada. Los estudios in vivo demostraron que las reacciones que más ocurren son la hidrólisis del éster y la hidroxilación del grupo isovalerilo. También se producen deepoxidación y conjugación de glucurónido . Ht-2 es el metabolito principal. Para la hidroxilación se sugiere que esté involucrado el complejo enzimático citocromo p450. Es más probable que el triol T-2 y el tetraol T-2 se formen mediante acetilcolina esterasas . Algunas de las reacciones metabólicas de la micotoxina las realiza la microflora del intestino. Los metabolitos formados en estas reacciones dependen de la especie y del pH. Sin embargo, las escisiones de ésteres las realiza el propio mamífero y no la microflora. En los glóbulos rojos, la micotoxina T-2 se metaboliza a neosolaniol y, en los glóbulos blancos , a HT-2 mediante hidrólisis catalizada por carboxilesterasas.
Después de la absorción, distribución y metabolismo, la micotoxina T-2 se excreta con bastante rapidez, donde entre el 80% y el 90% se excreta en 48 horas. [20] Los principales métodos de excreción parecen ser la orina y las heces, [21] donde la excreción a través de la bilis contribuye en gran medida a la ruta de excreción de las heces. [14] También hay muy poca micotoxina T-2 original en las excreciones, lo que significa que la mayor parte del compuesto inicial se metaboliza de antemano. [21]
El T-2 es muy tóxico cuando se inhala. Los síntomas tóxicos agudos incluyen vómitos, diarrea, irritación de la piel, picazón, sarpullido, ampollas, sangrado y disnea . [22] Si el individuo está expuesto a T-2 durante un período más prolongado, se desarrolla aleukia tóxica alimentaria (ATA).
Al principio el paciente experimenta una sensación de ardor en la boca, garganta y estómago. Al cabo de unos días la persona sufrirá una gastroenteritis aguda que durará de 3 a 9 días. En 9 semanas la médula ósea se degenerará lentamente. Además, la piel comienza a sangrar y el número total de leucocitos disminuye. Pueden ocurrir problemas con el sistema nervioso.
Al final pueden aparecer los siguientes síntomas: fiebre alta, hemorragia petequial , necrosis de músculos y piel, infecciones bacterianas del tejido necrótico, ganglios linfáticos agrandados . Existe la posibilidad de asfixia por edema laríngeo y estenosis de la glotis . La falta de oxígeno es entonces la causa de la muerte. De lo contrario, el paciente morirá de neumonía bronquial y hemorragia pulmonar. [23]
La micotoxina T-2 también es tóxica para los animales. El compuesto es conocido por tener efectos letales y subletales en los animales de granja. A menudo se encuentra en los cereales contaminados con los que se alimenta a estos animales. [24] La mayoría de los efectos tóxicos se comparten entre humanos y animales. Después de exponer embriones de pez cebra a una concentración de 20 μmol/L o más, aumentaron las tasas de malformación y mortalidad . Las malformaciones incluían deformidades de la cola, defectos cardiovasculares y cambios de comportamiento en las primeras etapas de la vida. Este es el resultado de un aumento en la cantidad de epóxidos, lo que provoca la apoptosis celular. [25] Otros estudios han demostrado que la toxina T-2 causa peroxidación lipídica en ratas después de alimentarlas con ella. Como efecto de la toxina T-2, se observaron niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS) en varias especies de mamíferos. Sin embargo, a pesar de los efectos nocivos generales causados por la toxina, en un estudio realizado en diferentes modelos de cultivo de células hepáticas derivadas de pollo, no se encontraron alteraciones en el estado redox de las células. [26]
El compuesto también parece reducir la fertilidad de ovejas y novillas. Las investigaciones han demostrado que una dosis alta de T-2 retrasa la ovulación debido a un retraso en la maduración del folículo . Esto posiblemente retarda la siguiente luteinización , lo que imposibilita que las hembras conciban.
T-2 también tiene un efecto sobre la fertilidad de los toros. En 1998 se descubrió que el heno mohoso influía en la calidad del semen de los toros. El análisis del heno mohoso mostró que T-2 estaba presente. El compuesto disminuyó la motilidad de los espermatozoides y los niveles de testosterona y aumentó la frecuencia de anomalías morfológicas en los espermatozoides.
El hígado es otro objetivo de la micotoxina. Es uno de los primeros órganos por donde pasa el compuesto después de la ingestión. Aquí provoca una expresión reducida de las proteínas CYP1A en conejos, cerdos y ratas. La actividad del CYP3A también disminuye en los cerdos. Estas enzimas ayudan a metabolizar los medicamentos que pasan por el hígado. La disminución de la actividad podría provocar un aumento de fármacos no metabolizados en el plasma. Esto puede tener un efecto peligroso sobre la salud del animal. [27]
Todos los efectos mencionados ocurren cuando se ingiere T-2 en dosis altas. Los animales pueden metabolizar el compuesto con enzimas de la familia CYP3A, al igual que los humanos.
Por el momento, no existe una terapia específica para las intoxicaciones por micotoxinas T-2. [21] La exposición a la micotoxina suele ir seguida de un tratamiento estandarizado para compuestos tóxicos con el fin de reducir el efecto de la toxina. Esto incluye el uso de carbón activado , que tiene una alta capacidad de unión de 0,48 mg de micotoxina T-2 por 1 mg de carbón. [21] Para el contacto dérmico, se utiliza agua y jabón para reducir los efectos dérmicos. [21] Como tipo de profilaxis , se cree que los antioxidantes tienen propiedades que pueden proporcionar beneficios. [20]
Actualmente no existen aplicaciones, aparte de la guerra, para las micotoxinas T-2; sin embargo, existen algunos usos terapéuticos plausibles. Debido a sus capacidades, las investigaciones muestran posibles usos de la micotoxina como promotores del crecimiento, antibióticos , antivirales , antileucémicos y antipalúdicos . [20]
La lluvia amarilla es el excremento de las abejas de la selva. Es amarillo por los granos de polen digeridos y llueve desde enjambres de abejas demasiado altos para ser vistos. Su teoría resulta ser exactamente correcta. Los propios estudios del Gobierno, aún inéditos, demuestran que la fuente son las abejas, no las bombas.