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Receptor adrenérgico

Se muestra el adrenoceptor β 2 ( PDB : 2rh1 ) uniéndose al carazolol (amarillo) en su sitio extracelular . β 2 estimula las células para aumentar la producción y utilización de energía. La membrana a la que está unido el receptor en las células se muestra con una franja gris.

Los receptores adrenérgicos o adrenoceptores son una clase de receptores acoplados a proteína G que son objetivos de muchas catecolaminas como la noradrenalina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) producidas por el cuerpo, pero también de muchos medicamentos como los betabloqueantes , beta-2 (β 2 ) agonistas y agonistas alfa-2 (α 2 ) , que se utilizan para tratar la presión arterial alta y el asma , por ejemplo.

Muchas células tienen estos receptores y la unión de una catecolamina al receptor generalmente estimulará el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS es responsable de la respuesta de lucha o huida , que se desencadena ante experiencias como el ejercicio o situaciones que provocan miedo . Esta respuesta dilata las pupilas , aumenta la frecuencia cardíaca, moviliza energía y desvía el flujo sanguíneo de los órganos no esenciales al músculo esquelético . Estos efectos en conjunto tienden a aumentar el rendimiento físico momentáneamente.

Historia

A principios del siglo XIX, se acordó que la estimulación de los nervios simpáticos podía provocar diferentes efectos en los tejidos corporales, dependiendo de las condiciones de estimulación (como la presencia o ausencia de alguna toxina). Durante la primera mitad del siglo XX se hicieron dos propuestas principales para explicar este fenómeno:

  1. Había (al menos) dos tipos diferentes de neurotransmisores liberados desde las terminales nerviosas simpáticas, o
  2. Había (al menos) dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un único neurotransmisor.

La primera hipótesis fue defendida por Walter Bradford Cannon y Arturo Rosenblueth , [1] quienes interpretaron muchos experimentos para luego proponer que existían dos sustancias neurotransmisoras, a las que llamaron simpatina E (por 'excitación') y simpatina I (por 'inhibición'). .

La segunda hipótesis encontró apoyo entre 1906 y 1913, cuando Henry Hallett Dale exploró los efectos de la adrenalina (a la que en ese momento llamó adrenalina), inyectada en animales, sobre la presión arterial. Normalmente, la adrenalina aumentaría la presión arterial de estos animales. Aunque, si el animal hubiera estado expuesto a ergotoxina , la presión arterial disminuía. [2] [3] Propuso que la ergotoxina causaba "parálisis selectiva de las uniones mioneurales motoras" (es decir, aquellas que tienden a aumentar la presión arterial), revelando así que en condiciones normales había una "respuesta mixta", incluido un mecanismo que relajar el músculo liso y provocar una caída de la presión arterial. Esta "respuesta mixta", en la que el mismo compuesto provoca contracción o relajación, se concibió como la respuesta de diferentes tipos de uniones al mismo compuesto.

Esta línea de experimentos fue desarrollada por varios grupos, entre ellos DT Marsh y sus colegas, [4] quienes en febrero de 1948 demostraron que una serie de compuestos estructuralmente relacionados con la adrenalina también podían mostrar efectos contráctiles o relajantes, dependiendo de si otras toxinas se encontraban o no en el cuerpo. presente. Esto nuevamente apoyó el argumento de que los músculos tenían dos mecanismos diferentes mediante los cuales podían responder al mismo compuesto. En junio de ese año, Raymond Ahlquist , profesor de farmacología de la Facultad de Medicina de Georgia, publicó un artículo sobre la transmisión nerviosa adrenérgica. [5] En él, nombró explícitamente las diferentes respuestas debido a lo que llamó receptores α y receptores β, y que el único transmisor simpático era la adrenalina. Si bien posteriormente se demostró que esta última conclusión era incorrecta (ahora se sabe que se trata de noradrenalina), su nomenclatura de receptores y su concepto de dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un solo neurotransmisor permanecen. En 1954, pudo incorporar sus hallazgos en un libro de texto, Drill's Pharmacology in Medicine , [6] y promulgar así el papel desempeñado por los sitios receptores α y β en el mecanismo celular de adrenalina/noradrenalina. Estos conceptos revolucionarían los avances en la investigación farmacoterapéutica, permitiendo el diseño selectivo de moléculas específicas para atacar dolencias médicas en lugar de depender de la investigación tradicional sobre la eficacia de las medicinas a base de hierbas preexistentes.

Categorías

El mecanismo de los adrenorreceptores. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de receptores para los adrenorreceptores α 1 , α 2 o β. El α 1 se acopla a G q , lo que da como resultado un aumento de Ca 2+ intracelular y la posterior contracción del músculo liso . El α 2 , por otro lado, se acopla a Gi , lo que provoca una disminución en la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc que resulta en la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a Gs y aumenta la actividad del AMPc intracelular, lo que produce, por ejemplo , contracción del músculo cardíaco , relajación del músculo liso y glucogenólisis .

El mecanismo de los adrenorreceptores. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de receptores para los adrenorreceptores α 1 , α 2 o β. El α 1 se acopla a G q , lo que da como resultado un aumento de Ca 2+ intracelular y la posterior contracción del músculo liso . El α 2 , por otro lado, se acopla a Gi , lo que provoca una disminución en la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc que resulta en la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a Gs y aumenta la actividad del AMPc intracelular, lo que produce, por ejemplo , contracción del músculo cardíaco , relajación del músculo liso y glucogenólisis . Hay dos grupos principales de adrenorreceptores, α y β, con 9 subtipos en total:

G i y G s están unidos a la adenilil ciclasa . La unión del agonista provoca así un aumento de la concentración intracelular del segundo mensajero (G i inhibe la producción de AMPc) AMPc . Los efectores posteriores del AMPc incluyen la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que media algunos de los eventos intracelulares posteriores a la unión hormonal.

Roles en circulación

La epinefrina (adrenalina) reacciona con los receptores adrenérgicos α y β, provocando vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente. Aunque los receptores α son menos sensibles a la epinefrina, cuando se activan en dosis farmacológicas anulan la vasodilatación mediada por los adrenorreceptores β porque hay más receptores α 1 periféricos que adrenorreceptores β. El resultado es que los niveles elevados de epinefrina circulante provocan vasoconstricción. Sin embargo, ocurre lo contrario en las arterias coronarias, donde la respuesta β 2 es mayor que la de α 1 , lo que produce una dilatación general con mayor estimulación simpática. A niveles más bajos de epinefrina circulante (secreción fisiológica de epinefrina), domina la estimulación de los receptores adrenérgicos β, ya que la epinefrina tiene una mayor afinidad por los receptores adrenérgicos β 2 que por los receptores adrenérgicos α 1 , lo que produce vasodilatación seguida de una disminución de la resistencia vascular periférica. [8]

Subtipos

El comportamiento del músculo liso es variable según la ubicación anatómica. La contracción/relajación del músculo liso se generaliza a continuación. Una nota importante son los efectos diferenciales del aumento de AMPc en el músculo liso en comparación con el músculo cardíaco. El aumento de AMPc promoverá la relajación del músculo liso, al tiempo que promoverá una mayor contractilidad y frecuencia del pulso en el músculo cardíaco.

receptores α

Los receptores α tienen acciones en común, pero también efectos individuales. Las acciones comunes (o aún no especificadas del receptor) incluyen:

Los agonistas α inespecíficos de subtipo (consulte las acciones anteriores) se pueden usar para tratar la rinitis (disminuyen la secreción de moco ). Los antagonistas α inespecíficos de subtipo se pueden utilizar para tratar el feocromocitoma (disminuyen la vasoconstricción causada por la norepinefrina). [7]

receptor α 1

Los adrenorreceptores α 1 son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G q . Tras la activación, una proteína G heterotrimérica , Gq , activa la fosfolipasa C (PLC). El PLC escinde el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ), lo que a su vez provoca un aumento de inositol trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG). El primero interactúa con los canales de calcio del retículo endoplásmico y sarcoplásmico , cambiando así el contenido de calcio en una célula. Esto desencadena todos los demás efectos, incluida una marcada corriente lenta después de la despolarización (sADP) en las neuronas. [15]

Las acciones del receptor α 1 implican principalmente la contracción del músculo liso . Provoca vasoconstricción en muchos vasos sanguíneos , incluidos los de la piel , el sistema gastrointestinal , los riñones ( arteria renal ) [16] y el cerebro . [17] Otras áreas de contracción del músculo liso son:

Las acciones también incluyen glucogenólisis y gluconeogénesis a partir del tejido adiposo y el hígado ; secreción de las glándulas sudoríparas y reabsorción de Na + en los riñones . [19]

Los antagonistas α 1 se pueden utilizar para tratar: [7]

receptor α 2

El receptor α 2 se acopla a la proteína G i/o . [20] Es un receptor presináptico que provoca retroalimentación negativa sobre, por ejemplo, la norepinefrina (NE). Cuando la NE se libera en la sinapsis, se retroalimenta del receptor α 2 , lo que provoca una menor liberación de NE de la neurona presináptica. Esto disminuye el efecto de NE. También hay receptores α 2 en la membrana terminal nerviosa de la neurona adrenérgica postsináptica.

Las acciones del receptor α 2 incluyen:

Los agonistas α 2 (ver acciones anteriores) se pueden usar para tratar: [7]

Los antagonistas α 2 se pueden utilizar para tratar: [7]

receptores β

Los agonistas β inespecíficos de subtipo se pueden utilizar para tratar: [7]

Los antagonistas β inespecíficos de subtipo ( bloqueadores beta ) se pueden utilizar para tratar: [7]

receptor β 1

Las acciones del receptor β 1 incluyen:

receptor β 2

Las acciones del receptor β 2 incluyen:

Los agonistas β 2 (ver acciones anteriores) se pueden usar para tratar: [7]

receptor β 3

Las acciones del receptor β 3 incluyen:

En teoría, los agonistas β 3 podrían utilizarse como fármacos para perder peso , pero están limitados por el efecto secundario de los temblores .

Ver también

Notas

  1. ^ ab No existe un receptor α 1C . Había un subtipo conocido como C, pero se descubrió que era idéntico a uno de los subtipos descubiertos anteriormente. Para evitar confusiones, la denominación continuó con la letra D. Antes de junio de 1995, α 1A se denominaba α 1C . α 1D se denominó α 1A , α 1D o α 1A/D . [32]

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos