Los éteres de sililo son un grupo de compuestos químicos que contienen un átomo de silicio unido covalentemente a un grupo alcoxi . La estructura general es R 1 R 2 R 3 Si−O−R 4 donde R 4 es un grupo alquilo o un grupo arilo . Los éteres de sililo se utilizan habitualmente como grupos protectores de alcoholes en síntesis orgánica . Dado que R 1 R 2 R 3 pueden ser combinaciones de grupos diferentes que se pueden variar para proporcionar varios éteres de sililo, este grupo de compuestos químicos proporciona un amplio espectro de selectividad para la química de grupos protectores. Los éteres de sililo comunes son: trimetilsililo ( TMS ), terc -butildifenilsililo (TBDPS), terc -butildimetilsililo ( TBS/TBDMS ) y triisopropilsililo ( TIPS ). Son especialmente útiles porque se pueden instalar y eliminar de forma muy selectiva en condiciones suaves.
Comúnmente, la sililación de alcoholes requiere un cloruro de sililo y una base de amina. Un procedimiento confiable y rápido es el protocolo de Corey en el que el alcohol se hace reaccionar con un cloruro de sililo e imidazol a alta concentración en DMF . [1] Si se reemplaza el DMF por diclorometano, la reacción es algo más lenta, pero se simplifica la purificación del compuesto. Una base impedida común para usar con triflatos de sililo es la 2,6-lutidina . [2] Los alcoholes primarios se pueden proteger en menos de una hora, mientras que algunos alcoholes impedidos pueden requerir días de tiempo de reacción.
Cuando se utiliza cloruro de sililo, no se requieren precauciones especiales, salvo la exclusión de grandes cantidades de agua. Se puede emplear un exceso de cloruro de sililo, pero no es necesario. Si se utiliza un exceso de reactivo, el producto requerirá cromatografía flash para eliminar el exceso de silanol y siloxano .
A veces se utilizan triflato de sililo y una base de amina impedida . Los triflatos de sililo son más reactivos que sus cloruros correspondientes, por lo que se pueden utilizar para instalar grupos sililo en posiciones impedidas . El triflato de sililo es más reactivo y también convierte cetonas en éteres enólicos de sililo . Los triflatos de sililo son sensibles al agua y deben procesarse en condiciones de atmósfera inerte . La purificación implica la adición de un ácido acuoso como una solución saturada de cloruro de amonio . El agua extingue el reactivo de sililo restante y protona las bases de amina antes de eliminarlas de la mezcla de reacción. Después de la extracción, el producto se puede purificar mediante cromatografía flash.
Las cetonas reaccionan con hidrosilanos en presencia de catalizadores metálicos. [3] [4]
La reacción con ácidos o fluoruros, como el fluoruro de tetra-n-butilamonio , elimina el grupo sililo cuando ya no se necesita protección. Los sustituyentes más grandes aumentan la resistencia a la hidrólisis , pero también dificultan la introducción del grupo sililo. [5]
En medios ácidos, la resistencia relativa es:
En medios básicos la resistencia relativa es:
Es posible monosililar un diol simétrico, aunque se sabe que esto puede resultar problemático en ocasiones. Por ejemplo, se informó de la siguiente monosililación: [6]
Sin embargo, resulta que esta reacción es difícil de repetir. Si la reacción se controlara únicamente por termodinámica, y si el dianión tiene una reactividad similar a la del monoanión, entonces se esperaría una mezcla estadística correspondiente de diol disililado:monosililado:no sililado 1:2:1. Sin embargo, la reacción en THF se vuelve selectiva por dos factores: 1. la desprotonación cinética del primer anión y 2. la insolubilidad del monoanión. En la adición inicial de TBSCl, solo hay una pequeña cantidad de monoanión en solución y el resto está en suspensión. Esta pequeña porción reacciona y cambia el equilibrio del monoanión para atraer más a la solución, lo que permite obtener altos rendimientos del compuesto mono-TBS. En algunos casos, se pueden obtener resultados superiores con butillitio : [7]
Un tercer método utiliza una mezcla de DMF y DIPEA . [8]
Alternativamente, se puede utilizar un exceso (4 eq) del diol, forzando la reacción hacia la monoprotección.
La desprotección selectiva de los grupos sililo es posible en muchos casos. Por ejemplo, en la síntesis de taxol : [9]
Los éteres de sililo se diferencian principalmente en función de su estérica o electrónica. En general, las desprotecciones ácidas desprotegen más rápidamente a los grupos sililo menos impedidos, siendo el volumen estérico en silicio más significativo que el volumen estérico en oxígeno. Las desprotecciones basadas en fluoruro desprotegen a los grupos sililo pobres en electrones más rápidamente que a los grupos sililo ricos en electrones. Existe cierta evidencia de que algunas desprotecciones de sililo se producen a través de especies de silicio hipervalentes .
La desprotección selectiva de los éteres de sililo ha sido ampliamente revisada. [10] [11] Aunque se han logrado desprotecciones selectivas en muchas condiciones diferentes, algunos procedimientos, que se describen a continuación, son más confiables. Una desprotección selectiva probablemente será exitosa si existe una diferencia sustancial en la estérica (por ejemplo, TBS primario vs. TBS secundario o TES primario vs. TBS primario) o electrónica (por ejemplo, TBDPS primario vs. TBS primario). Desafortunadamente, inevitablemente se requiere cierta optimización y a menudo es necesario ejecutar desprotecciones a mitad de camino y reciclar material.