El ácido oxalildiaminopropiónico ( ODAP ) es un análogo estructural del neurotransmisor glutamato que se encuentra en la arveja Lathyrus sativus . Es la neurotoxina responsable del síndrome de degeneración de la neurona motora , latirismo . [1]
La ODAP se encuentra en las semillas de la leguminosa L. sativus , una planta de guisante, en el rango de 0,5% p/p. [2] L. sativus se puede encontrar en áreas del sur, centro y este de Europa, la cuenca mediterránea, Irak y Afganistán, así como en áreas de Asia y África. [3]
En algunas regiones, como el subcontinente indio, Bangladesh, Etiopía y Nepal, la arveja se ha convertido en un alimento básico. [3] La planta tiene una alta tolerancia a las condiciones ambientales, lo que la convierte en la única fuente de alimento disponible en tiempos de hambruna o sequía. Después de estos meses de sequía, pueden producirse epidemias de neurolatirismo. [4] El último caso de una epidemia de este tipo (a partir de 2013) fue en Etiopía durante la sequía de 1995-1997 [5] durante la cual 2000 personas quedaron permanentemente discapacitadas. [3]
ODAP es un agonista del receptor de glutamato ionotrópico [6] AMPA . [5] Se sabe que causa neurolatirismo en humanos, una enfermedad degenerativa de la neurona motora caracterizada por la degeneración de las neuronas del tracto piramidal en la médula espinal y en el área de la corteza que controla las piernas, lo que resulta en parálisis de la parte inferior del cuerpo. [6] No existe una explicación directa de cómo ODAP causa neurolatirismo; sin embargo, ha habido evidencia que respalda algunos efectos biológicos. Una de las razones por las que el mecanismo de acción no está del todo claro puede ser que, hasta el momento, no se ha encontrado un buen modelo animal para determinar el efecto de ODAP en humanos. [5] El LD 50 también es desconocido.
ODAP activa los receptores AMPA que pueden inducir excitotoxicidad o sobreestimulación de los receptores de glutamato. La liberación de demasiado glutamato, ya sea de una sola vez o durante un período prolongado, provocará niveles elevados de Ca2+en el citoplasma. desde ca2+
es el ion de señalización para la liberación de glutamato en la sinapsis, esto puede resultar en la potenciación del ciclo de liberación de glutamato y la propagación del daño excitotóxico a las neuronas vecinas. Dentro de la neurona, el Ca extra2+
abandonará el citoplasma y entrará en las mitocondrias o en el retículo endoplásmico (RE), lo que puede provocar la acumulación de proteínas mal plegadas o desplegadas en el RE y, en última instancia, la muerte celular en ambos casos. Además de actuar como agonista, existe evidencia que demuestra que ODAP es transportado al interior de la célula por un antiportador que simultáneamente transporta glutamato a la sinapsis. [6]
El segundo efecto biológico de ODAP es el estrés oxidativo . Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se generan en las mitocondrias durante el metabolismo y el cuerpo cuenta con mecanismos para neutralizar estas moléculas antes de que causen daño. El estrés oxidativo resulta de una alteración en el funcionamiento normal de estas vías. Un antioxidante en la vía neutralizante es el glutatión (GSH), cuya síntesis requiere los aminoácidos metionina y cisteína que contienen azufre como precursores. Se cree que ODAP, posiblemente debido a la excitotoxicidad inducida, reduce la ingesta de cisteína a través de su antiportador . Esto inhibe la síntesis de GSH, lo que lleva a una mayor producción de ROS y daño mitocondrial. Las neuronas motoras pueden ser las más sensibles al envenenamiento por ODAP porque exhiben una mayor dependencia de la metionina, precursora del GSH. Además, L. sativus , como alimento, es deficiente en aminoácidos que contienen azufre, lo que mejora los efectos a nivel de receptor de ODAP en la producción de GSH cuando se ingiere. [6]
En L. sativus, ODAP se sintetiza en las plántulas jóvenes a partir del precursor (β-isoxazolin-5-on-2-il)-alanina, también conocido como BIA. BIA no se ha detectado en partes maduras de plantas ni en semillas en maduración. La vía comienza con la formación de BIA a partir de O-acetil-L-serina (OAS) e isoxazolina-5-on. Una apertura del anillo conduce a la formación del ácido 2,3-L-diaminopropanoico (DAPRO), intermedio de vida corta, que luego se oxaliza mediante oxalilcoenzima A para formar ODAP. [7]
ODAP se puede sintetizar a partir de ácido L-α,β-diaminopropiónico y oxalato de dimetilo a un pH de 4,5-5. Se puede utilizar óxido cúprico para proteger temporalmente el grupo α-NH2 del ácido L-α,β-diaminopropiónico durante la reacción. [2]
