La prolina (símbolo Pro o P ) [4] es un ácido orgánico clasificado como un aminoácido proteinogénico (utilizado en la biosíntesis de proteínas ), aunque no contiene el grupo amino -NH
2pero es más bien una amina secundaria . El nitrógeno de la amina secundaria está en forma protonada (NH 2 + ) en condiciones biológicas, mientras que el grupo carboxilo está en forma desprotonada −COO − . La "cadena lateral" del carbono α se conecta al nitrógeno formando un bucle de pirrolidina , clasificándolo como un aminoácido alifático . No es esencial en humanos, lo que significa que el cuerpo puede sintetizarlo a partir del aminoácido no esencial L - glutamato . Está codificado por todos los codones que comienzan con CC (CCU, CCC, CCA y CCG).
La prolina es el único aminoácido secundario proteinogénico que es una amina secundaria, ya que el átomo de nitrógeno está unido tanto al carbono α como a una cadena de tres carbonos que juntos forman un anillo de cinco miembros.
La prolina fue aislada por primera vez en 1900 por Richard Willstätter , quien obtuvo el aminoácido mientras estudiaba la N -metilprolina y sintetizó la prolina mediante la reacción de la sal sódica del malonato de dietilo con 1,3-dibromopropano . Al año siguiente, Emil Fischer aisló la prolina de la caseína y los productos de descomposición del éster γ-ftalimido-propilmalónico, [5] y publicó la síntesis de prolina a partir del éster propilmalónico de ftalimida. [6]
El nombre prolina proviene de la pirrolidina , uno de sus componentes. [7]
La prolina se deriva biosintéticamente del aminoácido L - glutamato . El glutamato-5-semialdehído se forma primero por la glutamato 5-quinasa (dependiente de ATP) y la glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa (que requiere NADH o NADPH). Este puede entonces ciclarse espontáneamente para formar ácido 1-pirrolina-5-carboxílico , que se reduce a prolina por la pirrolina-5-carboxilato reductasa (usando NADH o NADPH), o se convierte en ornitina por la ornitina aminotransferasa , seguida de ciclización por la ornitina ciclodesaminasa para formar prolina. [8]
Se ha descubierto que la L -prolina actúa como un agonista débil del receptor de glicina y de los receptores de glutamato ionotrópicos NMDA y no NMDA ( AMPA / kainato ) . [9] [10] [11] Se ha propuesto que sea una posible excitotoxina endógena . [9] [10] [11] En las plantas , la acumulación de prolina es una respuesta fisiológica común a varios tipos de estrés, pero también forma parte del programa de desarrollo en los tejidos generativos (por ejemplo, el polen ). [12] [13] [14] [15]
Una dieta rica en prolina se relacionó con un mayor riesgo de depresión en humanos en un estudio de 2022 que se probó en un ensayo preclínico limitado en humanos y principalmente en otros organismos. Los resultados fueron significativos en los otros organismos. [16]
La estructura cíclica distintiva de la cadena lateral de la prolina le otorga una rigidez conformacional excepcional en comparación con otros aminoácidos. También afecta la tasa de formación de enlaces peptídicos entre la prolina y otros aminoácidos. Cuando la prolina está unida como amida en un enlace peptídico, su nitrógeno no está unido a ningún hidrógeno, lo que significa que no puede actuar como donante de enlaces de hidrógeno , pero puede ser un aceptor de enlaces de hidrógeno.
La formación de enlaces peptídicos con el Pro-ARNt Pro entrante en el ribosoma es considerablemente más lenta que con cualquier otro ARNt, lo que es una característica general de los N -alquilaminoácidos. [17] La formación de enlaces peptídicos también es lenta entre un ARNt entrante y una cadena que termina en prolina; la creación de enlaces prolina-prolina es la más lenta de todas. [18]
La excepcional rigidez conformacional de la prolina afecta la estructura secundaria de las proteínas cercanas a un residuo de prolina y puede explicar la mayor prevalencia de la prolina en las proteínas de los organismos termófilos . La estructura secundaria de la proteína se puede describir en términos de los ángulos diedros φ, ψ y ω de la estructura principal de la proteína. La estructura cíclica de la cadena lateral de la prolina fija el ángulo φ en aproximadamente −65°. [19]
La prolina actúa como un disruptor estructural en el medio de elementos de estructura secundaria regulares, como hélices alfa y láminas beta ; sin embargo, la prolina se encuentra comúnmente como el primer residuo de una hélice alfa y también en las hebras del borde de las láminas beta . La prolina también se encuentra comúnmente en giros (otro tipo de estructura secundaria) y ayuda en la formación de giros beta. Esto puede explicar el curioso hecho de que la prolina generalmente está expuesta al solvente, a pesar de tener una cadena lateral completamente alifática .
Múltiples prolinas y/o hidroxiprolinas en una fila pueden crear una hélice de poliprolina , la estructura secundaria predominante en el colágeno . La hidroxilación de la prolina por la prolil hidroxilasa (u otras adiciones de sustituyentes que atraen electrones como el flúor ) aumenta significativamente la estabilidad conformacional del colágeno . [20] Por lo tanto, la hidroxilación de la prolina es un proceso bioquímico crítico para mantener el tejido conectivo de los organismos superiores. Enfermedades graves como el escorbuto pueden resultar de defectos en esta hidroxilación, por ejemplo, mutaciones en la enzima prolil hidroxilasa o falta del cofactor ascorbato (vitamina C) necesario .
Los enlaces peptídicos a la prolina y a otros aminoácidos N -sustituidos (como la sarcosina ) pueden poblar tanto los isómeros cis como trans . La mayoría de los enlaces peptídicos adoptan abrumadoramente el isómero trans (típicamente el 99,9% en condiciones no forzadas), principalmente porque el hidrógeno de la amida ( isómero trans ) ofrece menos repulsión estérica al átomo C α precedente que el siguiente átomo C α (isómero cis ). Por el contrario, los isómeros cis y trans del enlace peptídico X-Pro (donde X representa cualquier aminoácido) experimentan choques estéricos con la sustitución vecina y tienen una diferencia de energía mucho menor. Por lo tanto, la fracción de enlaces peptídicos X-Pro en el isómero cis en condiciones no forzadas es significativamente elevada, con fracciones cis típicamente en el rango de 3-10%. [21] Sin embargo, estos valores dependen del aminoácido precedente, y los residuos de Gly [22] y aromáticos [23] producen fracciones mayores del isómero cis . Se han identificado fracciones cis de hasta el 40 % para enlaces peptídicos aromáticos-prolina. [24]
Desde un punto de vista cinético, la isomerización de la prolina cis - trans es un proceso muy lento que puede impedir el progreso del plegamiento de proteínas al atrapar uno o más residuos de prolina cruciales para el plegamiento en el isómero no nativo, especialmente cuando la proteína nativa requiere el isómero cis . Esto se debe a que los residuos de prolina se sintetizan exclusivamente en el ribosoma como la forma del isómero trans . Todos los organismos poseen enzimas prolil isomerasas para catalizar esta isomerización, y algunas bacterias tienen prolil isomerasas especializadas asociadas con el ribosoma. Sin embargo, no todas las prolinas son esenciales para el plegamiento, y el plegamiento de proteínas puede proceder a un ritmo normal a pesar de tener confórmeros no nativos de muchos enlaces peptídicos X-Pro.
La prolina y sus derivados se utilizan a menudo como catalizadores asimétricos en reacciones de organocatálisis de prolina . La reducción de CBS y la condensación aldólica catalizada por prolina son ejemplos destacados.
En la elaboración de cerveza, las proteínas ricas en prolina se combinan con polifenoles para producir turbidez. [25]
La L -prolina es un osmoprotector y por lo tanto se utiliza en muchas aplicaciones farmacéuticas y biotecnológicas.
El medio de crecimiento utilizado en el cultivo de tejidos vegetales puede complementarse con prolina. Esto puede aumentar el crecimiento, tal vez porque ayuda a la planta a tolerar el estrés del cultivo de tejidos. [26] [ se necesita una mejor fuente ] Para conocer el papel de la prolina en la respuesta de las plantas al estrés, consulte § Actividad biológica.
La prolina es uno de los dos aminoácidos que no siguen la típica gráfica de Ramachandran , junto con la glicina . Debido a la formación del anillo conectado al carbono beta, los ángulos ψ y φ sobre el enlace peptídico tienen menos grados de rotación permitidos. Como resultado, a menudo se encuentra en "vueltas" de proteínas ya que su entropía libre (Δ S ) no es tan grande comparativamente a otros aminoácidos y, por lo tanto, en una forma plegada frente a una forma desplegada, el cambio en la entropía es menor. Además, la prolina rara vez se encuentra en estructuras α y β ya que reduciría la estabilidad de dichas estructuras, porque su nitrógeno α de la cadena lateral solo puede formar un enlace de nitrógeno.
Además, la prolina es el único aminoácido que no forma un color rojo púrpura cuando se revela rociándolo con ninhidrina para su uso en cromatografía . La prolina, en cambio, produce un color naranja amarillento.
La prolina racémica se puede sintetizar a partir de malonato de dietilo y acrilonitrilo : [27]
