Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La isoforma delta de la subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa también conocida como isoforma delta de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) o p110δ es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIK3CD . [5] [6] [7]
p110δ regula la función inmune. A diferencia de las otras PI3K de clase IA, p110α y p110β , p110δ se expresa principalmente en leucocitos (glóbulos blancos). La inactivación genética y farmacológica de p110δ ha revelado que esta enzima es importante para la función de las células T , células B , mastocitos y neutrófilos . Por tanto, p110δ es un objetivo prometedor para fármacos cuyo objetivo es prevenir o tratar la inflamación, la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. [8]
Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) fosforilan la posición 3-prima OH del anillo de inositol de los lípidos de inositol. Las PI3K de clase I muestran una amplia especificidad de sustrato lipídico fosfoinosítido e incluyen p110α, p110β y p110γ . "p110α y p110β interactúan con proteínas adaptadoras p85 que contienen el dominio SH2 / SH3 y con Ras unido a GTP" . [7]
Bioquímica
Al igual que las otras PI3K de clase IA, p110δ es una subunidad catalítica, cuya actividad y localización subcelular están controladas por una subunidad reguladora p85α , p55α, p50α o p85β asociada. No se cree que la subunidad reguladora p55γ se exprese en niveles significativos en las células inmunitarias. No hay evidencia de asociación selectiva entre p110α, p110β o p110δ para ninguna subunidad reguladora en particular. Las subunidades reguladoras de clase IA (denominadas aquí colectivamente p85) se unen a proteínas que han sido fosforiladas en tirosinas . Las tirosina quinasas a menudo operan cerca de la membrana plasmática y, por lo tanto, controlan el reclutamiento de p110δ a la membrana plasmática donde se encuentra su sustrato PtdIns(4,5)P2. La conversión de PtdIns(4,5)P2 en PtdIns(3,4,5)P3 desencadena cascadas de transducción de señales controladas por PKB (también conocida como Akt ), quinasas de la familia Tec y otras proteínas que contienen dominios PH. En las células inmunitarias, los receptores de antígenos , los receptores de citocinas y los receptores coestimuladores y accesorios estimulan la actividad de la tirosina quinasa y, por lo tanto, todos tienen el potencial de iniciar la señalización de PI3K. [9] [10]
Funciones
Por razones que no se comprenden bien, p110δ parece activarse con preferencia a p110α y p110β en varias células inmunitarias. El siguiente es un breve resumen del papel de p110δ en subconjuntos de leucocitos seleccionados.
células T
En las células T , se cree que el receptor de antígeno (TCR) y los receptores coestimuladores ( CD28 e ICOS ) son los principales receptores responsables de reclutar y activar p110δ. La inactivación genética de p110δ en ratones hace que las células T respondan menos al antígeno, según lo determinado por su capacidad reducida para proliferar y secretar interleucina 2 . La eliminación específica de células T de p110δ ha revelado su papel en las respuestas de anticuerpos. [11]
Esto puede ser en parte el resultado del ensamblaje incompleto de otras proteínas de señalización en la sinapsis inmune . El TCR no puede estimular la fosforilación de Akt en ausencia de actividad de p110δ. [12]
células B
p110δ es un regulador de la proliferación y función de las células B. Los ratones con deficiencia de p110δ tienen respuestas de anticuerpos deficientes . También carecen de subconjuntos de células B: células B1 (que se encuentran en las cavidades corporales como el peritoneo ) y células B de la zona marginal, que se encuentran en la periferia de los folículos del bazo). [12] [13]
Mastocitos
p110δ controla la liberación de los gránulos de los mastocitos responsables de las reacciones alérgicas . Por tanto, la inhibición de p110δ reduce las respuestas alérgicas. [14]
Neutrófilos
Junto con p110γ, p110δ controla la liberación de especies reactivas de oxígeno en los neutrófilos . [15]
Células dendríticas
p110δ controla las respuestas inmunes innatas mediadas por el receptor tipo Toll-4 inducidas por lipopolisacáridos en células dendríticas y los ratones que portan un p110δ inactivo son susceptibles al shock de endotoxinas mediado por lipopolisacáridos. [dieciséis]
Síndrome delta PI3K activado
Las mutaciones heredadas en el gen PIK3CD que aumentan la actividad catalítica de p110δ causan un síndrome de inmunodeficiencia primaria llamado APDS o PASLI . [17] [18]
Farmacología
La empresa farmacéutica estadounidense ICOS produjo un inhibidor selectivo de p110δ llamado IC87114. [19] Este inhibidor altera selectivamente las funciones de las células B, los mastocitos y los neutrófilos y, por lo tanto, es un potencial inmunomodulador. [20]
El inhibidor de p110δ idelalisib fue desarrollado por Gilead Sciences . [21] Idelalisib en combinación con rituximab mostró una supervivencia libre de progresión favorable en un ensayo clínico de fase III para la leucemia linfocítica crónica (LLC) en comparación con pacientes que recibieron rituximab y placebo . [22]
En julio de 2014, la FDA aprobó idelalisib como tratamiento para pacientes con LLC. [23]
En septiembre de 2017, copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (FL) recidivante que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [24]
En septiembre de 2018, la FDA aprobó duvelisib como tratamiento para pacientes con LLC en recaída o refractaria y con linfoma folicular (FL) en recaída, que han recibido al menos dos terapias previas. [25]
Un estudio de 2015 encontró que los inhibidores de p110δ tenían el efecto secundario de estimular las respuestas inmunes de los ratones contra múltiples cánceres, incluidos los de tipo sólido y hematológico . Los tiempos de supervivencia de los ratones con cáncer de mama casi se duplicaron y se propagaron significativamente menos, con muchos menos tumores y más pequeños. La supervivencia posquirúrgica también mejoró. Los sistemas inmunológicos de los sujetos también podrían desarrollar una respuesta de memoria eficaz, ampliando la protección. [26]
Interacciones
PIK3CD interactúa con PIK3R1 , [5] y PIK3R2 . [5]
Ver también
Referencias
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