stringtranslate.com

P110δ

La isoforma delta de la subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinasa también conocida como isoforma delta de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) o p110δ es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIK3CD . [5] [6] [7]

p110δ regula la función inmune. A diferencia de las otras PI3K de clase IA, p110α y p110β , p110δ se expresa principalmente en leucocitos (glóbulos blancos). La inactivación genética y farmacológica de p110δ ha revelado que esta enzima es importante para la función de las células T , células B , mastocitos y neutrófilos . Por tanto, p110δ es un objetivo prometedor para fármacos cuyo objetivo es prevenir o tratar la inflamación, la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. [8]

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) fosforilan la posición 3-prima OH del anillo de inositol de los lípidos de inositol. Las PI3K de clase I muestran una amplia especificidad de sustrato lipídico fosfoinosítido e incluyen p110α, p110β y p110γ . "p110α y p110β interactúan con proteínas adaptadoras p85 que contienen el dominio SH2 / SH3 y con Ras unido a GTP" . [7]

Bioquímica

Al igual que las otras PI3K de clase IA, p110δ es una subunidad catalítica, cuya actividad y localización subcelular están controladas por una subunidad reguladora p85α , p55α, p50α o p85β asociada. No se cree que la subunidad reguladora p55γ se exprese en niveles significativos en las células inmunitarias. No hay evidencia de asociación selectiva entre p110α, p110β o p110δ para ninguna subunidad reguladora en particular. Las subunidades reguladoras de clase IA (denominadas aquí colectivamente p85) se unen a proteínas que han sido fosforiladas en tirosinas . Las tirosina quinasas a menudo operan cerca de la membrana plasmática y, por lo tanto, controlan el reclutamiento de p110δ a la membrana plasmática donde se encuentra su sustrato PtdIns(4,5)P2. La conversión de PtdIns(4,5)P2 en PtdIns(3,4,5)P3 desencadena cascadas de transducción de señales controladas por PKB (también conocida como Akt ), quinasas de la familia Tec y otras proteínas que contienen dominios PH. En las células inmunitarias, los receptores de antígenos , los receptores de citocinas y los receptores coestimuladores y accesorios estimulan la actividad de la tirosina quinasa y, por lo tanto, todos tienen el potencial de iniciar la señalización de PI3K. [9] [10]

Funciones

Por razones que no se comprenden bien, p110δ parece activarse con preferencia a p110α y p110β en varias células inmunitarias. El siguiente es un breve resumen del papel de p110δ en subconjuntos de leucocitos seleccionados.

células T

En las células T , se cree que el receptor de antígeno (TCR) y los receptores coestimuladores ( CD28 e ICOS ) son los principales receptores responsables de reclutar y activar p110δ. La inactivación genética de p110δ en ratones hace que las células T respondan menos al antígeno, según lo determinado por su capacidad reducida para proliferar y secretar interleucina 2 . La eliminación específica de células T de p110δ ha revelado su papel en las respuestas de anticuerpos. [11] Esto puede ser en parte el resultado del ensamblaje incompleto de otras proteínas de señalización en la sinapsis inmune . El TCR no puede estimular la fosforilación de Akt en ausencia de actividad de p110δ. [12]

células B

p110δ es un regulador de la proliferación y función de las células B. Los ratones con deficiencia de p110δ tienen respuestas de anticuerpos deficientes . También carecen de subconjuntos de células B: células B1 (que se encuentran en las cavidades corporales como el peritoneo ) y células B de la zona marginal, que se encuentran en la periferia de los folículos del bazo). [12] [13]

Mastocitos

p110δ controla la liberación de los gránulos de los mastocitos responsables de las reacciones alérgicas . Por tanto, la inhibición de p110δ reduce las respuestas alérgicas. [14]

Neutrófilos

Junto con p110γ, p110δ controla la liberación de especies reactivas de oxígeno en los neutrófilos . [15]

Células dendríticas

p110δ controla las respuestas inmunes innatas mediadas por el receptor tipo Toll-4 inducidas por lipopolisacáridos en células dendríticas y los ratones que portan un p110δ inactivo son susceptibles al shock de endotoxinas mediado por lipopolisacáridos. [dieciséis]

Síndrome delta PI3K activado

Las mutaciones heredadas en el gen PIK3CD que aumentan la actividad catalítica de p110δ causan un síndrome de inmunodeficiencia primaria llamado APDS o PASLI . [17] [18]

Farmacología

La empresa farmacéutica estadounidense ICOS produjo un inhibidor selectivo de p110δ llamado IC87114. [19] Este inhibidor altera selectivamente las funciones de las células B, los mastocitos y los neutrófilos y, por lo tanto, es un potencial inmunomodulador. [20]

El inhibidor de p110δ idelalisib fue desarrollado por Gilead Sciences . [21] Idelalisib en combinación con rituximab mostró una supervivencia libre de progresión favorable en un ensayo clínico de fase III para la leucemia linfocítica crónica (LLC) en comparación con pacientes que recibieron rituximab y placebo . [22]

En julio de 2014, la FDA aprobó idelalisib como tratamiento para pacientes con LLC. [23]

En septiembre de 2017, copanlisib , que inhibe predominantemente p110α y p110δ, obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (FL) recidivante que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas. [24]

En septiembre de 2018, la FDA aprobó duvelisib como tratamiento para pacientes con LLC en recaída o refractaria y con linfoma folicular (FL) en recaída, que han recibido al menos dos terapias previas. [25]

Un estudio de 2015 encontró que los inhibidores de p110δ tenían el efecto secundario de estimular las respuestas inmunes de los ratones contra múltiples cánceres, incluidos los de tipo sólido y hematológico . Los tiempos de supervivencia de los ratones con cáncer de mama casi se duplicaron y se propagaron significativamente menos, con muchos menos tumores y más pequeños. La supervivencia posquirúrgica también mejoró. Los sistemas inmunológicos de los sujetos también podrían desarrollar una respuesta de memoria eficaz, ampliando la protección. [26]

Interacciones

PIK3CD interactúa con PIK3R1 , [5] y PIK3R2 . [5]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000171608 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000039936 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abc Vanhaesebroeck B, Welham MJ , Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, et al. (Abril de 1997). "P110delta, una nueva fosfoinositida 3-quinasa en leucocitos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (9): 4330–5. Código bibliográfico : 1997PNAS...94.4330V. doi : 10.1073/pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID  9113989. 
  6. ^ Seki N, Nimura Y, Ohira M, Saito T, Ichimiya S, Nomura N, et al. (octubre de 1997). "Identificación y asignación cromosómica de un gen humano que codifica una nueva fosfatidilinositol-3 quinasa". Investigación del ADN . 4 (5): 355–8. doi : 10.1093/dnares/4.5.355 . PMID  9455486.
  7. ^ ab "Entrez Gene: PIK3CD fosfoinositido-3-quinasa, catalítico, polipéptido delta".
  8. ^ Harris SJ, Foster JG, Ward SG (noviembre de 2009). "Isoformas de PI3K como dianas farmacológicas en enfermedades inflamatorias: lecciones de estrategias farmacológicas y genéticas". Opinión actual sobre medicamentos en investigación . 10 (11): 1151–62. PMID  19876783.
  9. ^ Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B (abril de 2003). "PI3K en el desarrollo, diferenciación y activación de linfocitos". Reseñas de la naturaleza. Inmunología . 3 (4): 317–30. doi :10.1038/nri1056. PMID  12669022. S2CID  20806981.
  10. ^ Deane JA, Fruman DA (2004). "Fosfoinositida 3-quinasa: diversas funciones en la activación de las células inmunitarias". Revista Anual de Inmunología . 22 : 563–98. doi : 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104721. PMID  15032589.
  11. ^ Rolf J, Bell SE, Kovesdi D, Janas ML, Soond DR, Webb LM y col. (octubre de 2010). "La actividad de la fosfoinositida 3-quinasa en las células T regula la magnitud de la reacción del centro germinal". Revista de Inmunología . 185 (7): 4042–52. doi : 10.4049/jimmunol.1001730 . PMID  20826752.
  12. ^ ab Okkenhaug K, Bilancio A, Farjot G, Priddle H, Sancho S, Peskett E, et al. (Agosto de 2002). "Deterioro de la señalización del receptor de antígeno de células B y T en ratones mutantes de p110delta PI 3-quinasa". Ciencia . 297 (5583): 1031–4. doi : 10.1126/ciencia.1073560. PMID  12130661. S2CID  2104018.
  13. ^ Clayton E, Bardi G, Bell SE, Chantry D, Downes CP, Gray A, et al. (Septiembre de 2002). "Un papel crucial de la subunidad p110delta de la fosfatidilinositol 3-quinasa en el desarrollo y activación de las células B". La Revista de Medicina Experimental . 196 (6): 753–63. doi :10.1084/jem.20020805. PMC 2194055 . PMID  12235209. 
  14. ^ Ali K, Bilancio A, Thomas M, Pearce W, Gilfillan AM, Tkaczyk C, et al. (octubre de 2004). "Papel esencial de la p110delta fosfoinositida 3-quinasa en la respuesta alérgica". Naturaleza . 431 (7011): 1007–11. Código Bib : 2004Natur.431.1007A. doi : 10.1038/naturaleza02991 . PMID  15496927.
  15. ^ Condliffe AM, Davidson K, Anderson KE, Ellson CD, Crabbe T, Okkenhaug K, et al. (Agosto de 2005). "La activación secuencial de PI3K de clase IB y clase IA es importante para el estallido respiratorio preparado de neutrófilos humanos pero no murinos". Sangre . 106 (4): 1432–40. doi : 10.1182/sangre-2005-03-0944 . PMID  15878979.
  16. ^ Aksoy E, Taboubi S, Torres D, Delbauve S, Hachani A, Whitehead MA, et al. (Noviembre 2012). "La isoforma p110δ de la quinasa PI (3) K controla la compartimentación subcelular de la señalización de TLR4 y protege del shock endotóxico". Inmunología de la naturaleza . 13 (11): 1045-1054. doi :10.1038/ni.2426. PMC 4018573 . PMID  23023391. 
  17. ^ Angulo I, Vadas O, Garçon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, et al. (Noviembre de 2013). "La mutación del gen fosfoinositida 3-quinasa δ predispone a infecciones respiratorias y daños en las vías respiratorias". Ciencia . 342 (6160): 866–71. Código Bib : 2013 Ciencia... 342..866A. doi : 10.1126/ciencia.1243292. PMC 3930011 . PMID  24136356. 
  18. ^ Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, Niemela JE, Deenick EK, Palendira U, et al. (Enero 2014). "Las mutaciones de la línea germinal de activación dominante en el gen que codifica la subunidad catalítica p110δ de PI (3) K dan como resultado la senescencia de las células T y la inmunodeficiencia humana". Inmunología de la naturaleza . 15 (1): 88–97. doi :10.1038/ni.2771. PMC 4209962 . PMID  24165795. 
  19. ^ Sadhu C, Masinovsky B, Dick K, Sowell CG, Staunton DE (marzo de 2003). "Papel esencial de la fosfoinositida 3-quinasa delta en el movimiento direccional de los neutrófilos". Revista de Inmunología . 170 (5): 2647–54. doi : 10.4049/jimmunol.170.5.2647 . PMID  12594293.
  20. ^ Lee KS, Lee HK, Hayflick JS, Lee YC, Puri KD (marzo de 2006). "La inhibición de la fosfoinositida 3-quinasa delta atenúa la inflamación alérgica de las vías respiratorias y la hiperreactividad en el modelo de asma murino". Revista FASEB . 20 (3): 455–65. doi : 10.1096/fj.05-5045com . PMID  16507763. S2CID  8013052.
  21. ^ Meadows SA, Vega F, Kashishian A, Johnson D, Diehl V, Miller LL, Younes A, Lannutti BJ (febrero de 2012). "El inhibidor de PI3Kδ, GS-1101 (CAL-101), atenúa la señalización de la vía, induce la apoptosis y supera las señales del microambiente en modelos celulares de linfoma de Hodgkin". Sangre . 119 (8): 1897–900. doi : 10.1182/sangre-2011-10-386763 . PMID  22210877.
  22. ^ Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. (Marzo del 2014). "Idelalisib y rituximab en la leucemia linfocítica crónica recidivante". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 370 (11): 997–1007. doi :10.1056/NEJMoa1315226. PMC 4161365 . PMID  24450857. 
  23. ^ La FDA aprueba Zydelig para tres tipos de cánceres de sangre
  24. ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento para adultos con linfoma folicular recidivante". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 14 de septiembre de 2017.
  25. ^ "Información de prescripción completa: COPIKTRA (duvelisib)" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . Consultado el 23 de octubre de 2018 .
  26. ^ "Se descubrió que un medicamento contra la leucemia estimula la inmunidad contra muchos tipos de cáncer | KurzweilAI". www.kurzweilai.net . 17 de junio de 2014 . Consultado el 1 de enero de 2016 .

Otras lecturas