Las trazas de aminas son un grupo endógeno de agonistas del receptor 1 asociado a trazas de aminas (TAAR1) [1] y, por lo tanto, neuromoduladores monoaminérgicos [2] [3] [4] , que están estructural y metabólicamente relacionados con los neurotransmisores monoaminas clásicos . [5] En comparación con las monoaminas clásicas, están presentes en concentraciones traza. [5] Se distribuyen heterogéneamente por todo el cerebro de los mamíferos y los tejidos nerviosos periféricos y exhiben altas tasas de metabolismo . [5] [6] Aunque pueden sintetizarse dentro de los sistemas de neurotransmisores monoamina originales , [7] existe evidencia que sugiere que algunos de ellos pueden comprender sus propios sistemas de neurotransmisores independientes. [2]
"Las trazas de aminas desempeñan un papel importante en la regulación de la cantidad de neurotransmisores monoaminérgicos en la hendidura sináptica de las neuronas monoamínicas con TAAR1 co-localizado ". [6] Tienen efectos presinápticos similares a los de la anfetamina bien caracterizados en estas neuronas monoaminas a través de la activación de TAAR1 ; [3] [4] específicamente, al activar TAAR1 en las neuronas, promueven la liberación [nota 1] y previenen la recaptación de neurotransmisores monoamina de la hendidura sináptica, además de inhibir la activación neuronal . [6] [8] La fenetilamina y la anfetamina poseen una farmacodinámica análoga en las neuronas de dopamina humanas , ya que ambos compuestos inducen el flujo de salida del transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2) [7] [9] y activan TAAR1 con eficacia comparable. [6]
Al igual que la dopamina , la norepinefrina y la serotonina , las trazas de aminas han sido implicadas en una amplia gama de trastornos humanos del afecto y la cognición, como el TDAH , [3] [4] [10] la depresión [3] [4] y la esquizofrenia , [ 2] [3] [4] entre otros. [3] [4] [10] La hipofunción traza aminérgica es particularmente relevante para el TDAH , ya que las concentraciones de fenetilamina en orina y plasma son significativamente más bajas en personas con TDAH en comparación con los controles y los dos medicamentos más comúnmente recetados para el TDAH, anfetamina y metilfenidato . aumentar la biosíntesis de fenetilamina en personas con TDAH que responden al tratamiento. [3] [11] Una revisión sistemática de los biomarcadores del TDAH también indicó que los niveles de fenetilamina en orina podrían ser un biomarcador de diagnóstico del TDAH. [11]
Las trazas de aminas humanas incluyen:
Si bien no son trazas de aminas en sí mismas, las monoaminas clásicas norepinefrina , serotonina e histamina son todas agonistas parciales del receptor TAAR1 humano; [6] la dopamina es un agonista de alta afinidad en el TAAR1 humano. [8] [17] [18] La N -metiltriptamina y la N , N -dimetiltriptamina son aminas endógenas en humanos; sin embargo, su unión a TAAR1 humano no se ha determinado a partir de 2015. [2][actualizar]
Una revisión exhaustiva de los receptores asociados a trazas de aminas que analiza particularmente bien la evolución histórica de esta investigación es la de Grandy. [19]
El receptor asociado a trazas de aminas 1 (TAAR1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que responde a un amplio espectro de agonistas, incluidas trazas de aminas endógenas, ...
Los cambios en las trazas de aminas, en particular la PE, se han identificado como un posible factor para la aparición del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) [5, 27, 43, 78].
Se ha demostrado que la PE induce hiperactividad y agresión, dos de las características clínicas cardinales del TDAH, en animales de experimentación [100].
La hiperactividad también es un síntoma de fenilcetonuria, que como se analizó anteriormente se asocia con un recambio de PE marcadamente elevado [44].
Además, las anfetaminas, que tienen utilidad clínica en el TDAH, son buenos ligandos en los receptores de trazas de aminas [2].
De posible relevancia en este aspecto es el modafanil, que ha demostrado efectos beneficiosos en pacientes con TDAH [101] y se ha informado que mejora la actividad de PE en TAAR1 [102].
Por el contrario, el metilfenidato, que también es clínicamente útil en el TDAH, mostró poca eficacia en el receptor TAAR1 [2].
A este respecto, vale la pena señalar que la mejora del funcionamiento en TAAR1 observada con modafanil no fue el resultado de una interacción directa con TAAR1 [102].
Recientemente se han obtenido pruebas más directas sobre el papel de las trazas de aminas en el TDAH.
Se ha informado que los niveles urinarios de PE están disminuidos en pacientes con TDAH en comparación tanto con los controles como con los pacientes con autismo [103-105].
Recientemente también se ha informado de una disminución de los niveles de PE en el cerebro de pacientes con TDAH [4].
Además, se han informado disminuciones en los niveles urinarios y plasmáticos del ácido fenilacético, metabolito de la PE, y de los precursores fenilalanina y tirosina, junto con disminuciones en la tiramina plasmática [103].
Después del tratamiento con metilfenidato, los pacientes que respondieron positivamente mostraron una normalización de la EP urinaria, mientras que los que no respondieron no mostraron cambios con respecto a los valores iniciales [105].
Además de la vía metabólica principal, los TA también pueden ser convertidos por la N-metiltransferasa (NMT) [22] y la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) [23] en las aminas secundarias correspondientes (por ejemplo, sinefrina [14], N-metilfeniletilamina y N-metiltiramina [15]), que muestran actividades similares en TAAR1 (TA1) como sus precursores de amina primaria... Tanto la dopamina como la 3-metoxitiramina, que no sufren más N-metilación, son agonistas parciales de TAAR1. (TA1).
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La desregulación de los niveles de TA se ha relacionado con varias enfermedades, lo que destaca a los miembros correspondientes de la familia TAAR como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos.
En este artículo, nos centramos en la relevancia de los TA y sus receptores para los trastornos relacionados con el sistema nervioso, concretamente la esquizofrenia y la depresión;
sin embargo, los TA también se han relacionado con otras enfermedades como la migraña, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el abuso de sustancias y los trastornos alimentarios [7,8,36].
Los estudios clínicos informan niveles plasmáticos elevados de β-PEA en pacientes que padecen esquizofrenia aguda [37] y excreción urinaria elevada de β-PEA en esquizofrénicos paranoicos [38], lo que respalda el papel de los TA en la esquizofrenia.
Como resultado de estos estudios, se ha hecho referencia a la β-PEA como la "anfetamina endógena" del cuerpo [39].
Las trazas de aminas se metabolizan en el cuerpo de los mamíferos a través de la monoaminooxidasa (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (Fig. 2)... Desamina aminas primarias y secundarias que están libres en el citoplasma neuronal pero no aquellos unidos a las vesículas de almacenamiento de la neurona simpática... De manera similar, la β-PEA no se desaminaría en el intestino ya que es un sustrato selectivo para la MAO-B que no se encuentra en el intestino...
Niveles cerebrales de trazas de aminas endógenas son varios cientos de veces inferiores a los de los neurotransmisores clásicos noradrenalina, dopamina y serotonina, pero sus tasas de síntesis son equivalentes a las de noradrenalina y dopamina y tienen una tasa de recambio muy rápida (Berry, 2004).
Los niveles endógenos de trazas de aminas en el tejido extracelular medidos en el cerebro se encuentran en el rango nanomolar bajo.
Estas bajas concentraciones surgen debido a su muy corta vida media...
Las neuronas [trazas aminérgicas] en el SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
TAAR1 es un receptor de alta afinidad para METH/AMPH y DA
Aunque el papel funcional de las trazas de aminas en los mamíferos sigue siendo en gran medida enigmático, se ha observado que los niveles de trazas de aminas pueden alterarse en diversos trastornos humanos, como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el síndrome de Tourette y fenilcetonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980).
En general, se sostuvo que las trazas de aminas afectan indirectamente al sistema de monoaminas a través de la interacción con los transportadores de la membrana plasmática [como el transportador de dopamina de la membrana plasmática (DAT)] y el almacenamiento vesicular (Premont et al., 2001; Branchek y Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004).
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Además, los ratones con deficiencia de DAT proporcionan un modelo para investigar las acciones inhibidoras de las anfetaminas sobre la hiperactividad, característica de las anfetaminas que se cree que es importante para su acción terapéutica en el TDAH (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov y Caron, 2003) .
Cabe señalar también que el agonista mejor establecido de TAAR1, β-PEA, compartía la capacidad de la anfetamina para inducir la inhibición de la hiperactividad dependiente de dopamina en ratones DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
Además, si se pudiera demostrar que TAAR1 es un mediador de algunas de las acciones de las anfetaminas in vivo, el desarrollo de nuevos agonistas y antagonistas selectivos de TAAR1 podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento de afecciones relacionadas con las anfetaminas, como la adicción y/o los trastornos en los que la anfetamina se usa terapéuticamente.
En particular, debido a que la anfetamina ha seguido siendo el tratamiento farmacológico más eficaz en el TDAH durante muchos años, se debe explorar un papel potencial de TAAR1 en el mecanismo de la eficacia "paradójica" de la anfetamina en este trastorno.
Aunque no encontramos un número suficiente de estudios adecuados para un metanálisis de PEA y TDAH, tres estudios
20,57,58
confirmaron que los niveles urinarios de PEA eran significativamente más bajos en pacientes con TDAH en comparación con los controles.
... La administración de D-anfetamina y metilfenidato resultó en un marcado aumento de la excreción urinaria de PEA,
20,60
, lo que sugiere que los tratamientos para el TDAH normalizan los niveles de PEA.
... De manera similar, los niveles urinarios de trazas de aminas biogénicas PEA podrían ser un biomarcador para el diagnóstico de TDAH,
20,57,58
para la eficacia del tratamiento,
20,60
y asociado con síntomas de falta de atención.
59
... Con respecto a la suplementación con zinc, un ensayo controlado con placebo informó que dosis de hasta 30 mg/día de zinc eran seguras durante al menos 8 semanas, pero el efecto clínico fue equívoco excepto por el hallazgo de una reducción del 37% en el consumo de anfetamina. Dosis óptima con 30 mg al día de zinc.
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Orden de potencia
tiramina > β-feniletilamina > octopamina = dopamina