En bioquímica , una vía metabólica es una serie de reacciones químicas interconectadas que ocurren dentro de una célula . Los reactivos , productos e intermediarios de una reacción enzimática se conocen como metabolitos , que se modifican mediante una secuencia de reacciones químicas catalizadas por enzimas . [1] : 26 En la mayoría de los casos de una vía metabólica, el producto de una enzima actúa como sustrato para la siguiente. Sin embargo, los productos secundarios se consideran desechos y se eliminan de la célula. [2]
Diferentes vías metabólicas funcionan en la posición dentro de una célula eucariota y la importancia de la vía en el compartimento dado de la célula. [3] Por ejemplo, la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa tienen lugar en la membrana mitocondrial . [4] : 73, 74 y 109 Por el contrario, la glucólisis , la vía de las pentosas fosfato y la biosíntesis de ácidos grasos ocurren todas en el citosol de una célula. [5] : 441–442
Existen dos tipos de vías metabólicas que se caracterizan por su capacidad de sintetizar moléculas con utilización de energía ( vía anabólica ) o descomponer moléculas complejas y liberar energía en el proceso ( vía catabólica ). [6]
Las dos vías se complementan entre sí, ya que la energía liberada por una es utilizada por la otra. El proceso de degradación de una vía catabólica proporciona la energía necesaria para llevar a cabo la biosíntesis de una vía anabólica. [6] Además de las dos vías metabólicas distintas, está la vía anfibólica , que puede ser catabólica o anabólica según la necesidad o la disponibilidad de energía. [7]
Las vías metabólicas son necesarias para el mantenimiento de la homeostasis en un organismo y el flujo de metabolitos a través de una vía se regula en función de las necesidades de la célula y la disponibilidad del sustrato. El producto final de una vía metabólica puede utilizarse inmediatamente, iniciar otra vía metabólica o almacenarse para su uso posterior. El metabolismo de una célula consiste en una red elaborada de vías interconectadas que permiten la síntesis y la descomposición de moléculas (anabolismo y catabolismo).
Cada vía metabólica consiste en una serie de reacciones bioquímicas que están conectadas por sus intermediarios: los productos de una reacción son los sustratos para las reacciones posteriores, y así sucesivamente. A menudo se considera que las vías metabólicas fluyen en una dirección. Aunque todas las reacciones químicas son técnicamente reversibles, las condiciones en la célula son a menudo tales que es termodinámicamente más favorable que el flujo se realice en una dirección de una reacción. [8] Por ejemplo, una vía puede ser responsable de la síntesis de un aminoácido particular, pero la descomposición de ese aminoácido puede ocurrir a través de una vía separada y distinta. Un ejemplo de una excepción a esta "regla" es el metabolismo de la glucosa . La glucólisis da como resultado la descomposición de la glucosa, pero varias reacciones en la vía de la glucólisis son reversibles y participan en la resíntesis de la glucosa ( gluconeogénesis ). [9]
Una vía catabólica es una serie de reacciones que producen una liberación neta de energía en forma de un enlace de fosfato de alta energía formado con los portadores de energía adenosín difosfato (ADP) y guanosín difosfato (GDP) para producir adenosín trifosfato (ATP) y guanosín trifosfato (GTP), respectivamente. [4] : 91–93 La reacción neta es, por lo tanto, termodinámicamente favorable, ya que da como resultado una energía libre menor para los productos finales. [10] : 578–579 Una vía catabólica es un sistema exergónico que produce energía química en forma de ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH2, etc. a partir de fuentes que contienen energía como carbohidratos, grasas y proteínas. Los productos finales a menudo son dióxido de carbono, agua y amoníaco. Junto con una reacción endergónica de anabolismo, la célula puede sintetizar nuevas macromoléculas utilizando los precursores originales de la vía anabólica. [11] Un ejemplo de una reacción acoplada es la fosforilación de fructosa-6-fosfato para formar el intermediario fructosa-1,6-bisfosfato por la enzima fosfofructoquinasa acompañada de la hidrólisis de ATP en la vía de la glucólisis . La reacción química resultante dentro de la vía metabólica es altamente favorable termodinámicamente y, como resultado, irreversible en la célula.
En todos los organismos vivos se produce de alguna forma un conjunto básico de vías catabólicas productoras de energía. Estas vías transfieren la energía liberada por la descomposición de nutrientes a ATP y otras moléculas pequeñas utilizadas para la energía (por ejemplo, GTP , NADPH , FADH 2 ). Todas las células pueden realizar la respiración anaeróbica mediante la glucólisis . Además, la mayoría de los organismos pueden realizar una respiración aeróbica más eficiente a través del ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa . Además, las plantas , las algas y las cianobacterias pueden utilizar la luz solar para sintetizar anabólicamente compuestos a partir de materia no viva mediante la fotosíntesis .
A diferencia de las vías catabólicas, las vías anabólicas requieren un aporte de energía para construir macromoléculas como polipéptidos, ácidos nucleicos, proteínas, polisacáridos y lípidos. La reacción aislada del anabolismo es desfavorable en una célula debido a una energía libre de Gibbs positiva (+Δ G ). Por lo tanto, es necesario un aporte de energía química a través de un acoplamiento con una reacción exergónica . [1] : 25–27 La reacción acoplada de la vía catabólica afecta la termodinámica de la reacción al reducir la energía de activación general de una vía anabólica y permitir que se lleve a cabo la reacción. [1] : 25 De lo contrario, una reacción endergónica no es espontánea.
Una vía anabólica es una vía biosintética, lo que significa que combina moléculas más pequeñas para formar otras más grandes y complejas. [10] : 570 Un ejemplo es la vía inversa de la glucólisis, también conocida como gluconeogénesis , que ocurre en el hígado y, a veces, en el riñón para mantener la concentración adecuada de glucosa en la sangre y suministrar al cerebro y a los tejidos musculares una cantidad adecuada de glucosa. Aunque la gluconeogénesis es similar a la vía inversa de la glucólisis, contiene cuatro enzimas distintas ( piruvato carboxilasa , fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , fructosa 1,6-bisfosfatasa , glucosa 6-fosfatasa ) de la glucólisis que permiten que la vía se produzca de forma espontánea. [12]
Una vía anfibólica es una que puede ser catabólica o anabólica según la disponibilidad o la necesidad de energía. [10] : 570 La moneda de energía en una célula biológica es el trifosfato de adenosina (ATP), que almacena su energía en los enlaces de fosfoanhídrido . La energía se utiliza para realizar la biosíntesis, facilitar el movimiento y regular el transporte activo dentro de la célula. [10] : 571 Ejemplos de vías anfibólicas son el ciclo del ácido cítrico y el ciclo del glioxilato. Estos conjuntos de reacciones químicas contienen vías tanto de producción como de utilización de energía. [5] : 572 A la derecha hay una ilustración de las propiedades anfibólicas del ciclo del TCA.
La vía de derivación del glioxilato es una alternativa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , ya que redirige la vía del TCA para evitar la oxidación completa de los compuestos de carbono y preservar las fuentes de carbono de alta energía como futuras fuentes de energía. Esta vía ocurre solo en plantas y bacterias y se produce en ausencia de moléculas de glucosa. [13]
El flujo de toda la vía está regulado por los pasos que determinan la velocidad. [1] : 577–578 Estos son los pasos más lentos en una red de reacciones. El paso limitante de la velocidad ocurre cerca del comienzo de la vía y está regulado por la inhibición por retroalimentación, que en última instancia controla la velocidad general de la vía. [14] La vía metabólica en la célula está regulada por modificaciones covalentes o no covalentes. Una modificación covalente implica una adición o eliminación de un enlace químico, mientras que una modificación no covalente (también conocida como regulación alostérica) es la unión del regulador a la enzima a través de enlaces de hidrógeno , interacciones electrostáticas y fuerzas de Van der Waals . [15]
La tasa de recambio en una vía metabólica, también conocida como flujo metabólico , se regula en función del modelo de reacción estequiométrica, la tasa de utilización de metabolitos y el ritmo de translocación de moléculas a través de la bicapa lipídica . [16] Los métodos de regulación se basan en experimentos que implican el marcaje con 13C , que luego se analiza mediante composiciones de masa derivadas de resonancia magnética nuclear (RMN) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) . Las técnicas mencionadas anteriormente sintetizan una interpretación estadística de la distribución de masa en aminoácidos proteinogénicos para las actividades catalíticas de las enzimas en una célula. [16] : 178
Las vías metabólicas pueden ser el objetivo de usos terapéuticos clínicos. Dentro de la red metabólica mitocondrial, por ejemplo, hay varias vías que pueden ser el objetivo de los compuestos para prevenir la proliferación de células cancerosas. [17] Una de estas vías es la fosforilación oxidativa (OXPHOS) dentro de la cadena de transporte de electrones (ETC). Varios inhibidores pueden regular a la baja las reacciones electroquímicas que tienen lugar en los complejos I, II, III y IV, evitando así la formación de un gradiente electroquímico y regulando a la baja el movimiento de electrones a través de la ETC. La fosforilación a nivel de sustrato que ocurre en la ATP sintasa también puede inhibirse directamente, evitando la formación de ATP que es necesaria para suministrar energía para la proliferación de células cancerosas. [18] Algunos de estos inhibidores, como la lonidamina y la atovacuona , [17] que inhiben el complejo II y el complejo III, respectivamente, se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos para la aprobación de la FDA . Otros inhibidores no aprobados por la FDA todavía han demostrado un éxito experimental in vitro.
El hemo , un importante grupo prostético presente en los complejos I, II y IV, también puede ser el objetivo, ya que la biosíntesis y la captación del hemo se han correlacionado con una mayor progresión del cáncer. [19] Varias moléculas pueden inhibir el hemo a través de diferentes mecanismos. Por ejemplo, se ha demostrado que la succinilacetona disminuye las concentraciones de hemo al inhibir el ácido δ-aminolevulínico en células de eritroleucemia murina. [20] La estructura primaria de los péptidos secuestradores de hemo, como HSP1 y HSP2, se puede modificar para regular a la baja las concentraciones de hemo y reducir la proliferación de células de cáncer de pulmón no pequeñas. [21]
El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la glutaminólisis también pueden ser objetivos para el tratamiento del cáncer, ya que son esenciales para la supervivencia y proliferación de las células cancerosas. Ivosidenib y enasidenib , dos tratamientos contra el cáncer aprobados por la FDA, pueden detener el ciclo del TCA de las células cancerosas al inhibir la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) y la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2), respectivamente. [17] El ivosidenib es específico para la leucemia mieloide aguda (LMA) y el colangiocarcinoma, mientras que el enasidenib es específico solo para la leucemia mieloide aguda (LMA).
En un ensayo clínico que consistió en 185 pacientes adultos con colangiocarcinoma y una mutación IDH-1, hubo una mejoría estadísticamente significativa (p < 0,0001; HR: 0,37) en pacientes asignados aleatoriamente a ivosidenib. Aun así, algunos de los efectos secundarios adversos en estos pacientes incluyeron fatiga, náuseas, diarrea, disminución del apetito, ascitis y anemia. [22] En un ensayo clínico que consistió en 199 pacientes adultos con LMA y una mutación IDH2, el 23% de los pacientes experimentaron una respuesta completa (RC) o una respuesta completa con recuperación hematológica parcial (RCh) que duró una mediana de 8,2 meses mientras recibían enasidenib. De los 157 pacientes que requirieron transfusión al comienzo del ensayo, el 34% ya no requirió transfusiones durante el período de 56 días con enasidenib. Del 42% de los pacientes que no requirieron transfusiones al comienzo del ensayo, el 76% todavía no requirió una transfusión al final del ensayo. Los efectos secundarios del enasidenib incluyeron náuseas, diarrea, bilirrubina elevada y, sobre todo, síndrome de diferenciación. [23]
También se puede atacar la glutaminasa (GLS), la enzima responsable de convertir la glutamina en glutamato mediante desamidación hidrolítica durante la primera reacción de la glutaminolisis. En los últimos años, se ha demostrado que muchas moléculas pequeñas, como la azaserina, la acivicina y el CB-839, inhiben la glutaminasa, lo que reduce la viabilidad de las células cancerosas e induce la apoptosis en las células cancerosas. [24] Debido a su capacidad antitumoral eficaz en varios tipos de cáncer, como el de ovario, el de mama y el de pulmón, el CB-839 es el único inhibidor de la GLS que actualmente se encuentra en estudios clínicos para su aprobación por la FDA.
Muchas vías metabólicas son de interés comercial. Por ejemplo, la producción de muchos antibióticos u otros fármacos requiere vías complejas. Las vías para producir dichos compuestos pueden trasplantarse a microbios u otros organismos más adecuados para fines de producción. Por ejemplo, el suministro mundial del fármaco anticancerígeno vinblastina se produce mediante la extracción y purificación relativamente ineficientes de los precursores vindolina y catarantina de la planta Catharanthus roseus , que luego se convierten químicamente en vinblastina. La vía biosintética para producir vinblastina, que incluye 30 pasos enzimáticos, se ha transferido a células de levadura, que es un sistema conveniente para cultivar en grandes cantidades. Con estas modificaciones genéticas, la levadura puede usar sus propios metabolitos pirofosfato de geranilo y triptófano para producir los precursores de la catarantina y la vindolina. Este proceso requirió 56 ediciones genéticas, incluida la expresión de 34 genes heterólogos de plantas en células de levadura. [25]
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