La encefalitis japonesa ( EJ ) es una infección del cerebro causada por el virus de la encefalitis japonesa (VEJ). [3] Si bien la mayoría de las infecciones producen pocos o ningún síntoma, ocasionalmente se produce una inflamación del cerebro . [ 3] En estos casos, los síntomas pueden incluir dolor de cabeza, vómitos, fiebre, confusión y convulsiones . [1] Esto ocurre aproximadamente entre 5 y 15 días después de la infección. [1]
El virus de la encefalitis japonesa se transmite generalmente por mosquitos , en particular los del tipo Culex . [2] Los cerdos y las aves silvestres sirven como reservorio del virus. [2] La enfermedad se presenta principalmente fuera de las ciudades. [2] El diagnóstico se basa en análisis de sangre o líquido cefalorraquídeo . [2]
La prevención se logra generalmente con la vacuna contra la encefalitis japonesa , que es segura y eficaz. [2] Otras medidas incluyen evitar las picaduras de mosquitos. [2] Una vez infectado, no existe un tratamiento específico, y los cuidados son de apoyo . [1] Esto generalmente se lleva a cabo en un hospital. [1] Los problemas permanentes ocurren en hasta la mitad de las personas que se recuperan de la encefalitis japonesa. [2]
La enfermedad se presenta principalmente en el este y sudeste de Asia , así como en el Pacífico occidental . [2] Aproximadamente 3 mil millones de personas viven en áreas donde se presenta la enfermedad. [2] Aproximadamente 68.000 casos sintomáticos ocurren al año, con aproximadamente 17.000 muertes. [2] A menudo, los casos ocurren en brotes . [2] La enfermedad fue descrita por primera vez en Japón en 1871. [2] [4]
El virus de la encefalitis japonesa (JEV) tiene un período de incubación de 2 a 26 días. [5] La gran mayoría de las infecciones son asintomáticas : solo 1 de cada 250 infecciones evoluciona a encefalitis. [6]
La aparición de esta enfermedad en los seres humanos puede estar marcada por escalofríos intensos. Fiebre, dolor de cabeza y malestar son otros síntomas no específicos de esta enfermedad que pueden durar entre 1 y 6 días. Los signos que se desarrollan durante la etapa aguda de encefalitis incluyen rigidez de nuca, caquexia , hemiparesia , convulsiones y una temperatura corporal elevada entre 38 y 41 °C (100,4 y 105,8 °F). La tasa de mortalidad de la enfermedad es de alrededor del 25% y generalmente es más alta en niños menores de cinco años, personas inmunodeprimidas y ancianos. Se ha observado propagación transplacentaria. Los trastornos neurológicos se desarrollan en el 40% de los que sobreviven, con defectos neurológicos de por vida como sordera, labilidad emocional y hemiparesia que ocurren en aquellos que tuvieron afectación del sistema nervioso central . [7]
Se ha descubierto que el aumento de la activación de la microglia tras la infección por encefalitis japonesa influye en el resultado de la patogénesis viral. La microglia son las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central (SNC) y tienen un papel fundamental en la defensa del huésped contra los microorganismos invasores. La microglia activada secreta citocinas, como la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) , que pueden causar efectos tóxicos en el cerebro. Además, la microglia activada secreta otros factores solubles como neurotoxinas , neurotransmisores excitatorios , prostaglandinas , oxígeno reactivo y especies de nitrógeno. [8]
En un modelo murino de encefalitis japonesa, se encontró que en el hipocampo y el cuerpo estriado , la cantidad de microglia activada era mayor que en cualquier otra parte del cerebro, seguida de cerca por la del tálamo . En la corteza, la cantidad de microglia activada era significativamente menor en comparación con otras regiones del cerebro del ratón . También se observó una inducción general de la expresión diferencial de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de diferentes regiones cerebrales durante una infección progresiva de encefalitis japonesa. Shukla M, Garg A, Dhole TN, Chaturvedi R (2023). "Niveles exagerados de algunos TLR específicos, citocinas y quimiocinas en líneas celulares BV2 y neuro 2A infectadas con encefalitis japonesa asociadas con el peor resultado". Virol. J .
Aunque el efecto neto de los mediadores proinflamatorios es matar los organismos infecciosos y las células infectadas, así como estimular la producción de moléculas que amplifican la respuesta creciente al daño, también es evidente que en un órgano que no se regenera como el cerebro, una respuesta inmune innata desregulada sería perjudicial. En la encefalitis japonesa, la regulación estricta de la activación microglial parece estar alterada, lo que da lugar a un ciclo autotóxico de activación microglial que posiblemente conduce a un daño neuronal secundario. [9] En los animales, los signos clave incluyen infertilidad y aborto en cerdos, enfermedad neurológica en caballos y signos sistémicos que incluyen fiebre, letargo y anorexia. [10]
Es una enfermedad causada por el virus de la encefalitis japonesa (JEV) transmitido por mosquitos . [11]
JEV es un virus de la familia Flaviviridae , parte del serocomplejo de encefalitis japonesa de nueve virus genética y antigénicamente relacionados, algunos de los cuales son particularmente graves en caballos , y cuatro de los cuales, incluido el virus del Nilo Occidental , se sabe que infectan a humanos. [12] El virus envuelto está estrechamente relacionado con el virus del Nilo Occidental y el virus de la encefalitis de San Luis . El genoma de ARN monocatenario de sentido positivo está empaquetado en la cápside que está formada por la proteína de la cápside. La envoltura externa está formada por la proteína de la envoltura y es el antígeno protector. Ayuda a la entrada del virus en la célula. El genoma también codifica varias proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, N4a, NS4b, NS5). NS1 también se produce como una forma secretora. NS3 es una helicasa putativa y NS5 es la polimerasa viral . Se ha observado que la encefalitis japonesa infecta el lumen del retículo endoplásmico (RE) [13] [14] y acumula rápidamente cantidades sustanciales de proteínas virales.
Según el gen de la envoltura, existen cinco genotipos (I–V). La cepa Muar, aislada de un paciente en Malasia en 1952, es la cepa prototipo del genotipo V. El genotipo V es la cepa ancestral más antigua reconocida. [15] Los primeros informes clínicos datan de 1870, pero el virus parece haber evolucionado a mediados del siglo XVI. Genomas completos Se han secuenciado 372 cepas de este virus hasta 2024. [16]
La encefalitis japonesa se diagnostica mediante pruebas disponibles comercialmente que detectan anticuerpos IgM específicos del virus JE en suero y/o líquido cefalorraquídeo , por ejemplo mediante ELISA de captura de IgM . [17]
Los anticuerpos IgM del virus de la encefalitis japonesa suelen detectarse entre 3 y 8 días después del inicio de la enfermedad y persisten entre 30 y 90 días, pero se ha documentado una persistencia más prolongada. Por lo tanto, los anticuerpos IgM positivos ocasionalmente pueden reflejar una infección o vacunación previa. El suero recolectado dentro de los 10 días posteriores al inicio de la enfermedad puede no tener IgM detectable, y la prueba debe repetirse en una muestra convaleciente. En el caso de pacientes con anticuerpos IgM del virus de la encefalitis japonesa, se debe realizar una prueba de anticuerpos neutralizantes confirmatoria. [18] Las pruebas confirmatorias en los EE. UU. solo están disponibles en los CDC y en algunos laboratorios de referencia especializados. En casos fatales, la amplificación de ácidos nucleicos y el cultivo del virus de tejidos de autopsia pueden ser útiles. El antígeno viral se puede mostrar en los tejidos mediante tinción indirecta con anticuerpos fluorescentes . [10]
La infección por encefalitis japonesa confiere inmunidad de por vida . Actualmente hay tres vacunas disponibles: SA14-14-2, IXIARO (IC51, también comercializada en Australia, Nueva Zelanda como JESPECT y la India como JEEV [19] ) y ChimeriVax-JE (comercializada como IMOJEV). [20] Todas las vacunas actuales se basan en el virus de genotipo III. [ cita requerida ]
En el decenio de 1930 se produjo por primera vez en Japón una vacuna derivada de cerebro de ratón inactivado con formalina , que se validó para su uso en Taiwán en el decenio de 1960 y en Tailandia en el de 1980. El uso generalizado de la vacuna y la urbanización han permitido controlar la enfermedad en Japón y Singapur. El alto coste de esta vacuna, que se cultiva en ratones vivos, ha hecho que los países más pobres no hayan podido permitirse administrarla como parte de un programa de inmunización rutinario. [11]
Los efectos adversos más comunes son enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección. Con poca frecuencia, puede desarrollarse una reacción de urticaria aproximadamente cuatro días después de la inyección. Las vacunas producidas a partir de cerebro de ratón tienen un riesgo de complicaciones neurológicas autoinmunes de alrededor de 1 por millón de vacunaciones. [21] Sin embargo, cuando la vacuna no se produce en cerebros de ratones sino in vitro utilizando cultivos celulares , hay pocos efectos adversos en comparación con el placebo ; los principales efectos secundarios son dolor de cabeza y mialgia . [22]
El anticuerpo neutralizante persiste en la circulación durante al menos dos o tres años, y quizás más tiempo. [23] [24] Se desconoce la duración total de la protección, pero como no hay evidencia firme de protección más allá de los tres años, se recomiendan dosis de refuerzo cada 11 meses para las personas que siguen en riesgo. [25] Hay algunos datos disponibles sobre la intercambiabilidad de otras vacunas contra la encefalitis japonesa y la vacuna IXIARO. [26]
No existe un tratamiento específico para la encefalitis japonesa y el tratamiento es de apoyo, [27] con asistencia para la alimentación , la respiración o el control de las convulsiones según sea necesario. La presión intracraneal elevada se puede controlar con manitol . [28] No hay transmisión de persona a persona y, por lo tanto, los pacientes no necesitan estar aislados. [ cita requerida ]
Un avance en el campo de la terapéutica de la encefalitis japonesa es la identificación de la participación del receptor de macrófagos en la gravedad de la enfermedad. Un informe reciente de un grupo indio demuestra la participación del receptor de monocitos y macrófagos CLEC5A en la respuesta inflamatoria grave en la infección cerebral por encefalitis japonesa. Este estudio transcriptómico proporciona una hipótesis de neuroinflamación y una nueva pista en el desarrollo de terapias apropiadas para la encefalitis japonesa. [29] [30]
La eficacia de la inmunoglobulina intravenosa para el tratamiento de la encefalitis no está clara debido a la falta de evidencia. [31] La inmunoglobulina intravenosa para la encefalitis japonesa no pareció tener ningún beneficio. [31]
La encefalitis japonesa (EJ) es la principal causa de encefalitis viral en Asia , con hasta 70.000 casos notificados anualmente. [32] Las tasas de letalidad varían entre el 0,3% y el 60% y dependen de la población y la edad. También se han producido brotes raros en territorios estadounidenses en el Pacífico occidental. Los residentes de zonas rurales en lugares endémicos corren el mayor riesgo; la encefalitis japonesa no suele presentarse en zonas urbanas. [ cita requerida ]
Entre los países que han tenido epidemias importantes en el pasado, pero que han controlado la enfermedad principalmente mediante la vacunación, se incluyen China , Corea del Sur , Singapur , Japón , Taiwán y Tailandia . Otros países que aún tienen epidemias periódicas son Vietnam , Camboya , Myanmar , India , Nepal y Malasia . Se ha informado de encefalitis japonesa en las islas del estrecho de Torres y se informaron dos casos fatales en el norte continental de Australia en 1998. En 2013 se informaron casos en el estado de Kachin , Myanmar. En 2016 se informaron 116 muertes en el distrito de Malkangiri de Odisha , en la India. [ cita requerida ]
En 2022, el notable aumento de la distribución del virus en Australia debido al cambio climático se convirtió en una preocupación para los funcionarios de salud, ya que la población tiene una inmunidad limitada a la enfermedad y la presencia de un gran número de cerdos de granja y salvajes podría actuar como reservorios del virus. [7] En febrero de 2022, se detectó y confirmó la encefalitis japonesa en granjas de cerdos de Victoria, Queensland y Nueva Gales del Sur. El 4 de marzo, se detectaron casos en Australia del Sur. En octubre de 2022, el brote en el este de Australia continental había causado 42 casos humanos sintomáticos de la enfermedad, lo que provocó siete muertes. [33] [34]
Los humanos, el ganado y los caballos son huéspedes ineficaces, ya que la enfermedad se manifiesta como una encefalitis mortal. Los cerdos actúan como huéspedes amplificadores y tienen un papel muy importante en la epidemiología de la enfermedad. La infección en los cerdos es asintomática, excepto en las cerdas preñadas, en las que el aborto y las anomalías fetales son secuelas comunes. El vector más importante es Culex tritaeniorhynchus , que se alimenta de ganado con preferencia a los humanos. Los huéspedes naturales del virus de la encefalitis japonesa son las aves, no los humanos, y muchos creen que, por lo tanto, el virus nunca se eliminará. [35] En noviembre de 2011, se informó del virus de la encefalitis japonesa en Culex bitaeniorhynchus en Corea del Sur . [36]
Recientemente, la investigación de microarrays del genoma completo de neuronas infectadas con el virus de la encefalitis japonesa ha demostrado que las neuronas desempeñan un papel importante en su propia defensa contra la infección por encefalitis japonesa. Aunque esto desafía la creencia sostenida durante mucho tiempo de que las neuronas son inmunológicamente inactivas, una mejor comprensión de los efectos proinflamatorios responsables del control inmunomediado de la infección viral y la lesión neuronal durante la infección por encefalitis japonesa es un paso esencial para desarrollar estrategias para limitar la gravedad de la enfermedad del sistema nervioso central. [37]
Se han investigado varios fármacos para reducir la replicación viral o brindar neuroprotección en líneas celulares o estudios con ratones. Actualmente, ninguno de ellos se recomienda para el tratamiento de pacientes humanos.
Se ha planteado la teoría de que el virus puede haberse originado a partir de un virus ancestral a mediados del siglo XVI en la región del archipiélago malayo y haber evolucionado allí en cinco genotipos diferentes que se extendieron por Asia. [44] Se ha estimado que la tasa evolutiva media es de 4,35 × 10 −4 (rango: 3,49 × 10 −4 a 5,30 × 10 −4 ) sustituciones de nucleótidos por sitio por año. [44]
