La bergamotina ( 5-geranoxipsoraleno ) es una furanocumarina natural que se encuentra en la pulpa de pomelos y toronjas . [1] También se encuentra en la cáscara y pulpa de la naranja bergamota , de la que se aisló por primera vez y de la que deriva su nombre.
La bergamotina y la dihidroxibergamotina son furanocumarinas lineales funcionalizadas con cadenas laterales derivadas del geraniol . Son inhibidores de algunas isoformas de la enzima citocromo P450 , en particular CYP3A4 . [2] Esto evita el metabolismo oxidativo de ciertos fármacos por la enzima, lo que da como resultado una concentración elevada del fármaco en el torrente sanguíneo.
En circunstancias normales, el efecto del jugo de pomelo se considera una interacción negativa y a menudo se advierte a los pacientes que no consuman pomelo ni su jugo cuando toman medicamentos. Sin embargo, algunas investigaciones actuales se centran en los posibles beneficios de la inhibición del citocromo P450. [3] La bergamotina, la dihidroxibergamotina o análogos sintéticos pueden desarrollarse como medicamentos cuyo objetivo sea aumentar la biodisponibilidad oral de otros medicamentos. Los medicamentos que pueden tener un uso limitado porque son metabolizados por el CYP3A4 pueden convertirse en medicamentos viables cuando se toman con un inhibidor del CYP3A4 porque se reduciría la dosis necesaria para alcanzar una concentración necesaria en la sangre. [4]
Un ejemplo del uso de este efecto en los medicamentos actuales es la administración conjunta de ritonavir , un potente inhibidor de las isoformas CYP3A4 y CYP2D6 del citocromo P450 , con otros fármacos antirretrovirales . Aunque el ritonavir inhibe la replicación del VIH por sí mismo, su uso en estos regímenes de tratamiento es para mejorar la biodisponibilidad de otros agentes a través de la inhibición de las enzimas que los metabolizan.
La bergamotina se deriva de componentes que se originan en la vía del shikimato . [5] La biosíntesis de este compuesto comienza con la formación del producto desmetilsuberosina (3), que se forma a través de la alquilación del compuesto umbeliferona (2). [6] La alquilación de la umbeliferona se inicia con el uso de pirofosfato de dimetilalilo , más comúnmente conocido como DMAPP. La ciclización de un grupo alquilo ocurre para formar marmesina (4), que se realiza en presencia de NADPH y oxígeno junto con un catalizador de monooxigenasa del citocromo P450. [7] Este proceso luego se repite dos veces más, primero para eliminar el sustituyente hidroxiisopropilo de la marmesina (4) para formar psoraleno (5), y luego para agregar un grupo hidroxilo para formar bergaptol (6). [8] A continuación, el bergaptol (6) se metila con S-adenosil metionina (SAM) para formar bergapteno (7). El paso final de esta biosíntesis es la unión de un GPP, o pirofosfato de geranilo , al bergapteno recién metilado (7) para formar la molécula objetivo, bergamotina (8).
