En química orgánica , la adición aldólica de Mukaiyama es una reacción orgánica y un tipo de reacción aldólica entre un éter enólico de sililo ( R 2 C=CR−O−Si(CH 3 ) 3 ) y un aldehído ( R−CH=O ) o formiato ( R−O−CH=O ). [1] La reacción fue descubierta por Teruaki Mukaiyama en 1973. [2] Su elección de reactivos permite una reacción aldólica cruzada entre un aldehído y una cetona ( >C=O ), o un aldehído diferente sin autocondensación del aldehído. Por esta razón, la reacción se utiliza ampliamente en la síntesis orgánica .
La adición aldólica de Mukaiyama es una adición mediada por un ácido de Lewis de enol silanos a compuestos carbonílicos ( C=O ). En esta reacción, se pueden utilizar compuestos con varios grupos orgánicos (ver eductos). [3] A continuación se muestra una versión básica ( R2 = H) sin la presencia de catalizadores quirales .
Se forma una mezcla racémica de enantiómeros . Si se utilizan enol silanos Z o E en esta reacción se obtiene una mezcla de cuatro productos, obteniéndose dos racematos.
La formación del antidiastereómero o del sindiastereómero depende en gran medida de las condiciones de reacción, los sustratos y los ácidos de Lewis.
La reacción arquetípica es la del éter enólico silílico de ciclohexanona , (CH 2 ) 5 CO , con benzaldehído , C 6 H 5 CHO . A temperatura ambiente produce una mezcla diastereomérica de treo (63%) y eritro (19%) β- hidroxicetona , así como un 6% del producto de condensación de enona exocíclica . En su ámbito original, el ácido de Lewis ( tetracloruro de titanio , TiCl 4 ) se utilizaba en cantidades estequiométricas, pero también existen sistemas verdaderamente catalíticos. La reacción también está optimizada para la síntesis asimétrica .
A continuación se muestra el mecanismo de reacción con R 2 = H:
En el ejemplo citado se utiliza el ácido de Lewis TiCl 4 . En primer lugar, el ácido de Lewis activa el componente aldehído y, a continuación, se forma un enlace carbono-carbono entre el enol silano y el aldehído activado. Con la pérdida de un clorosilano se forma el compuesto 1. El producto deseado, un racemato de 2 y 3 , se obtiene mediante un tratamiento acuoso. [3]
La reacción aldólica de Mukaiyama no sigue el modelo de Zimmerman-Traxler. Carreira ha descrito una metodología asimétrica particularmente útil con acetales de sililcetena, notable por sus altos niveles de enantioselectividad y amplio espectro de sustratos. [4] El método funciona en aldehídos alifáticos no ramificados , que a menudo son malos electrófilos para procesos catalíticos asimétricos. Esto puede deberse a una mala diferenciación electrónica y estérica entre sus enantiofaces .
El proceso aldólico vinílico análogo de Mukaiyama también puede volverse catalítico y asimétrico. El ejemplo que se muestra a continuación funciona de manera eficiente para aldehídos aromáticos (pero no alifáticos) y se cree que el mecanismo involucra un dienolato quiral unido a un metal. [5] [6]
Una reacción típica que involucra dos cetonas es la que se produce entre acetofenona como enol y acetona : [7]
Las reacciones de cetonas de este tipo requieren temperaturas de reacción más altas. Para este trabajo, Mukaiyama se inspiró en un trabajo anterior realizado por Georg Wittig en 1966 sobre reacciones aldólicas cruzadas con iminas litiadas . [8] [9] Herbert O. House también publicó en 1973 un trabajo que competía con las reacciones aldólicas del enolato de litio. [10]
Mukaiyama empleó en su interpretación de la síntesis total de taxol (1999) dos adiciones aldólicas, [11] [12] una con un acetal de sililo de cetena y un exceso de bromuro de magnesio :
y un segundo con un ligando quiral de amina y un catalizador de sal triflato :
La utilización de complejos de ácidos de Lewis quirales y bases de Lewis en procesos catalíticos asimétricos es el área de más rápido crecimiento en el uso de la reacción aldólica de Mukaiyama. [3]