Cualquier compuesto orgánico con enlaces C–C y C≡C alternados
El ictiotereol es un poliino que se encuentra en las plantas del género Ichthyothere y es altamente tóxico para los peces.
Un poliino es cualquier compuesto orgánico con enlaces simples y triples alternados ; es decir, una serie de alquinos consecutivos , (−C≡C−) n con n mayor que 1. Estos compuestos también se denominan poliacetilenos , especialmente en la literatura de productos naturales y ecología química, [1] aunque esta nomenclatura se refiere más apropiadamente a polímeros de acetileno compuestos de enlaces simples y dobles alternados (−CR=CR′−) n con n mayor que 1. También se los conoce a veces como oligoinos , [2] [ necesita IPA ] o carbinoides después de " carbino " (−C≡C−) ∞ , el alótropo hipotético del carbono que sería el miembro último de la serie. [3] [4] La síntesis de esta sustancia se ha reivindicado varias veces desde la década de 1960, pero esos informes han sido cuestionados. [5] De hecho, las sustancias identificadas como cadenas cortas de "carbino" en muchos de los primeros intentos de síntesis orgánica [6] se llamarían hoy poliinos.
El poliino más simple es el diacetileno o butadiino, H−C≡C−C≡C−H . Junto con los cumulenos , los poliinos se distinguen de otras cadenas orgánicas por su rigidez y alta conductividad, [7] ambas características las hacen prometedoras como cables en nanotecnología molecular . Se han detectado poliinos en nubes moleculares interestelares donde el hidrógeno es escaso. [ cita requerida ]
Síntesis
La primera síntesis reportada de un poliino fue realizada en 1869 por Carl Andreas Glaser [de] , quien observó que el fenilacetiluro de cobre ( CuC≡C−C 6 H 5 ) sufre dimerización oxidativa en presencia de aire para producir difenilbutadiino ( C 6 H 5 −C≡C−C≡C−C 6 H 5 ). [4]
El interés en estos compuestos ha estimulado la investigación sobre su preparación por síntesis orgánica por varias rutas generales. Como herramienta sintética principal, se utilizan generalmente reacciones de homoacoplamiento de acetileno como el acoplamiento de Glaser o sus protocolos asociados de Elinton y Hay. [8] [4] Además, muchos de estos procedimientos implican un acoplamiento de Cadiot-Chodkiewicz o reacciones similares para unir dos bloques de construcción de alquino separados o por alquilación de una unidad de poliino preformada. [9] Además de eso, la transposición de Fritsch-Buttenberg-Wiechell se utilizó como paso crucial durante la síntesis del poliino más largo conocido ( C 44 ). [10] Una eliminación de clorovinilsilanos se utilizó como paso final en la síntesis de los poliinos con extremos protegidos con fenilo más largos conocidos. [11]
Polinos orgánicos y organosilícicos
Utilizando varias técnicas, poliinos H(−C≡C−) n H con n hasta 4 o 5 fueron sintetizados durante la década de 1950. [12] Alrededor de 1971, TR Johnson y DRM Walton desarrollaron el uso de tapas terminales de la forma – SiR 3 , donde R era usualmente un grupo etilo , para proteger la cadena de poliino durante la reacción de duplicación de cadena utilizando el catalizador de Hay (un complejo de cobre(I) – TMEDA ). [12] [13] Con esa técnica pudieron obtener poliinos como (CH 3 CH 2 ) 3 Si(−C≡C−) n Si(CH 2 CH 3 ) 3 con n hasta 8 en estado puro, y con n hasta 16 en solución. Más tarde, Tykwinski y sus colaboradores pudieron obtener poliinos ((CH 3 ) 2 CH) 3 Si(−C≡C−) n Si(CH(CH 3 ) 2 ) 3 con una longitud de cadena de hasta C 20 . [14]
En 2002 se aisló y caracterizó un compuesto poliino con 10 unidades acetilénicas (20 átomos), con los extremos cubiertos por dendrímeros de poliéter aromáticos de tipo Fréchet. [2] Además, se informó de la síntesis de dicianopoliinos con hasta 8 unidades acetilénicas. [15] Los poliinos con extremos de fenilo más largos fueron informados por Cox y colaboradores en 2007. [11] A partir de 2010, el poliino con la cadena más larga aislada hasta ahora tenía 22 unidades acetilénicas (44 átomos de carbono), con extremos cubiertos con grupos tris(3,5-di-t-butilfenil)metilo. [10]
Los alquinos con la fórmula H(−C≡C−) n H y n de 2 a 6 se pueden detectar en los productos de descomposición de acetiluro de cobre(I) parcialmente oxidado ( (Cu + ) 2 ( − C≡C − ) (un derivado del acetileno conocido desde 1856 o antes) por ácido clorhídrico . Un residuo "carbonoso" dejado por la descomposición también tiene la firma espectral de cadenas (−C≡C−) n . [16]
Los poliinos organometálicos cubiertos con complejos metálicos están bien caracterizados. A mediados de la década de 2010, la investigación más intensa se ha centrado en los complejos de renio ( Re(−C≡C−) n Re , n = 3–10), [17] rutenio ( RuRu(−C≡C−) n RuRu , n = 4–10), [18] hierro ( Fe(−C≡C−) 6 Fe ), [19] platino ( Pt(−C≡C−) n Pt , n = 8–14), [20] paladio ( Ar(−C≡C−) n Pd , n = 3–5, Ar = arilo ), [21] y cobalto ( Co 3 C(−C≡C−) n CCo 3 , n = 7–13) [22] .
Se dice que las cadenas largas de poliino son inherentemente inestables en masa porque pueden reticularse entre sí de forma exotérmica. [5] Las explosiones son un peligro real en esta área de investigación. [23] Pueden ser bastante estables, incluso frente a la humedad y el oxígeno , si los átomos de hidrógeno finales se sustituyen por un grupo final adecuadamente inerte , como el terc -butilo o el trifluorometilo . [24] Los grupos finales voluminosos, que pueden mantener las cadenas separadas, funcionan especialmente bien para estabilizar los poliinos. [2] En 1995 se informó de la preparación de cadenas de carbino con más de 300 átomos de carbono utilizando esta técnica. [24] Sin embargo, el informe ha sido impugnado por la afirmación de que las moléculas detectadas eran estructuras similares a los fulerenos en lugar de poliinos largos. [5]
Las cadenas de poliino también se han estabilizado al calor mediante codeposición con nanopartículas de plata , [25] y mediante complexación con un ácido de Lewis tridentado que contiene mercurio para formar aductos en capas . [26] También se ha demostrado que las cadenas largas de poliino encapsuladas en nanotubos de carbono de doble pared o en forma de rotaxanos [27] son estables. [28] A pesar de la estabilidad bastante baja de los poliinos más largos, existen algunos ejemplos de su uso como precursores sintéticos en síntesis orgánica y organometálica. [29]
Estructura
Los poliinos sintéticos de la forma R(−C≡C−) n R , con n de aproximadamente 8 o más, a menudo tienen una cadena principal suavemente curvada o helicoidal en el estado sólido cristalino, presumiblemente debido a efectos de empaquetamiento cristalino. [30] Por ejemplo, cuando la tapa R es triisopropilsililo y n es 8, la cristalografía de rayos X de la sustancia (un sólido cristalino naranja/amarillo) muestra la cadena principal doblada unos 25-30 grados en un arco amplio, de modo que cada ángulo C−C≡C se desvía 3,1 grados de una línea recta. Esta geometría proporciona un empaquetamiento más denso, con la tapa voluminosa de una molécula adyacente anidada en el lado cóncavo de la cadena principal. Como resultado, la distancia entre las cadenas principales de las moléculas vecinas se reduce a aproximadamente 0,35 a 0,5 nm, cerca del rango en el que se espera una reticulación espontánea. El compuesto es estable indefinidamente a baja temperatura, pero se descompone antes de fundirse. En cambio, las moléculas homólogas con n = 4 o n = 5 tienen cadenas principales casi rectas que se mantienen separadas al menos entre 0,5 y 0,7 nm y se funden sin descomponerse. [14]
Ocurrencia natural
Orígenes biológicos
Una amplia gama de organismos sintetizan poliinos. [1] [31] Estos productos químicos tienen diversas actividades biológicas, incluyendo como aromatizantes y pigmentos, repelentes químicos y toxinas, y una posible aplicación en la investigación biomédica y los productos farmacéuticos. En las plantas, los poliinos se encuentran principalmente en el clado de las asteridas , especialmente en las familias del girasol , la zanahoria , el ginseng y la campanilla . Sin embargo, también se pueden encontrar en algunos miembros de las familias del tomate , el olax y el sándalo . [32] El primer poliino que se aisló fue el éster de dehidromatricaria (DME) en 1826; sin embargo, no se caracterizó por completo hasta más tarde. [1] [33]
La tiarubrina B es el pigmento fotosensible más frecuente entre varios relacionados que se han aislado de la ambrosía gigante ( Ambrosia trifida ), una planta utilizada en la medicina herbaria. Las tiarubrinas tienen actividad antibiótica, antiviral y nematocida , y actividad contra el VIH-1 que está mediada por la exposición a la luz. [34]
Las poliinas como el falcarindiol se pueden encontrar en vegetales Apiaceae como zanahoria , apio , hinojo , perejil y chirivía donde muestran actividades citotóxicas. [35] Se describió que las poliinas C 17 alifáticas del tipo falcarinol actúan como moduladores metabólicos [36] [37] y se estudian como posibles nutracéuticos promotores de la salud . [38] El falcarindiol es el principal compuesto responsable del amargor en las zanahorias , y es el más activo entre varias poliinas con potencial actividad anticancerígena que se encuentran en el garrote del diablo ( Oplopanax horridus ). Otras poliinas de plantas incluyen la enantotoxina y la cicutoxina , que son venenos que se encuentran en la Oenanthe spp. y la cicuta acuática ( Cicuta spp. ).
Ichthyothere es un género de plantas cuyo componente activo es un poliino llamado ictiotereol . Este compuesto es altamente tóxico para los peces y los mamíferos . [39] Las hojas de Ichthyothere terminalis han sido utilizadas tradicionalmente para hacer cebos envenenados por los pueblos indígenas de la cuenca baja del Amazonas . [39]
Ácido Z -dihidromatricario
El ácido dihidromatricario es un poliino producido y secretado por los escarabajos soldados como defensa química. [40]
En el espacio
Los radicales octatetrainilo y hexatriinilo junto con sus iones se detectan en el espacio, donde el hidrógeno es raro. [41] Además, ha habido afirmaciones [42] de que se han encontrado poliinos en sitios de impacto astronómico en la Tierra como parte del mineral caoíta , pero esta interpretación ha sido cuestionada. [43] Véase Astroquímica .
^ abc Minto RE; Blacklock BJ (julio de 2008). "Biosíntesis y función de poliacetilenos y productos naturales afines". Prog Lipid Res . 47 (4): 233–306. doi :10.1016/j.plipres.2008.02.002. PMC 2515280 . PMID 18387369.
^ abc Gibtner, Thomas; Hampel, Frank; Gisselbrecht, Jean-Paul; Hirsch, Andreas (2002). "Oligoynos estabilizados por terminación: compuestos modelo para el alótropo de carbono sp lineal carbino". Química: una revista europea . 8 (2): 408–432. doi :10.1002/1521-3765(20020118)8:2<408::AID-CHEM408>3.0.CO;2-L. PMID 11843154.
^ Heimann, RB; Evsyukov, SE; Kavan, L., eds. (1999). Estructuras de carbinos y carbinoides . Física y química de materiales con estructuras de baja dimensión. Vol. 21. pág. 452. ISBN978-0-7923-5323-2.
^ abc Chalifoux, Wesley A.; Tykwinski, Rik R. (2009). "Síntesis de poliinos extendidos: Hacia el carbino". Comptes Rendus Chimie . 12 (3–4): 341–358. doi :10.1016/j.crci.2008.10.004.En Avancés récentes en chimie des acétylènes – Avances recientes en la química del acetileno
^ abc Kroto, H. (noviembre de 2010). "Carbino y otros mitos sobre el carbono". RSC Chemistry World .
^ Akagi, K.; Nishiguchi, M.; Shirakawa, H.; Furukawa, Y.; et al. (1987). "Carbino conjugado unidimensional: síntesis y propiedades". Synthetic Metals . 17 (1–3): 557–562. doi :10.1016/0379-6779(87)90798-3.
^ Bryce, Martin R. (2021). "Una revisión de cadenas de carbono lineales funcionales (oligoynos, poliinos, cumulenos) y sus aplicaciones como cables moleculares en electrónica molecular y optoelectrónica". J. Mater. Chem. C . 9 (33): 10524–10546. doi : 10.1039/d1tc01406d . ISSN 2050-7526. S2CID 235456429.
^ Jevric, Martyn; Nielsen, Mogens Brøndsted (abril de 2015). "Estrategias sintéticas para oligos". Revista asiática de química orgánica . 4 (4): 286–295. doi :10.1002/ajoc.201402261.
^ ab Xu, Zhenchun; Byun, Hoe Sup; Bittman, Robert (1991). "Síntesis de ácidos diacetilénicos conjugados de cadena larga fotopolimerizables y alcoholes a partir de sintones de butadiino". J. Org. Chem . 56 (25): 7183–7186. doi :10.1021/jo00025a045.
^ ab Chalifoux, Wesley A.; Tykwinski, Rik R. (2010). "Síntesis de poliinos para modelar el alótropo del carbono sp3 carbino". Nature Chemistry . 2 (11): 967–971. Bibcode :2010NatCh...2..967C. doi :10.1038/nchem.828. PMID 20966954. S2CID 24123099.
^ ab Simpkins, Simon ME; Weller, Michael D.; Cox, Liam R. (2007). "β-clorovinilsilanos como alquinos enmascarados en el ensamblaje de oligoyne: síntesis del primer dodecaína con extremo arilo protegido". Chemical Communications (39): 4035–7. doi :10.1039/B707681A. PMID 17912407.
^ ab Eastmond, R.; Johnson, TR; Walton, DRM (1972). "La sililación como método protector para los alquinos terminales en acoplamientos oxidativos: una síntesis general de los poliinos progenitores H(C≡C) norteH ( n = 4–10, 12)". Tetrahedron . 28 (17): 4601–16. doi :10.1016/0040-4020(72)80041-3.
^ Johnson, TR; Walton, DRM (1972). "La sililación como método protector en la química del acetileno: extensiones de cadena poliinizada utilizando los reactivos Et 3Si(C≡C) metroH ( m = 1, 2, 4) en acoplamientos oxidativos mixtos". Tetrahedron . 28 (20): 5221–36. doi :10.1016/S0040-4020(01)88941-9.
^ ab Eisler, Sara; Slepkov, Aaron D.; Elliott, Erin; Thanh Luu; et al. (2005). "Poliinas como modelo para el carbino: síntesis, propiedades físicas y respuesta óptica no lineal". Revista de la Sociedad Química Americana . 127 (8): 2666–76. doi :10.1021/ja044526l. PMID 15725024.
^ Schermann, Günther; Grosser, Thomas; Hampel, Frank; Hirsch, Andreas (1997). "Dicianopolinos: una serie homóloga de carbono sp lineal limitado en los extremos". Química: una revista europea . 3 (7): 1105–1112. doi :10.1002/chem.19970030718. ISSN 1521-3765.
^ Cataldo, Franco (1999). "Del acetiluro de dicobre al carbino". Polymer International . 48 (1): 15–22. doi :10.1002/(SICI)1097-0126(199901)48:1<15::AID-PI85>3.0.CO;2-#.
^ Dembinski, Roman; Bartik, Tamás; Bartik, Berit; Jaeger, Monika; Gladysz, JA (1 de febrero de 2000). "Hacia alótropos de carbono unidimensionales con recubrimiento metálico: cadenas de poliinediilo C 6 - C 20 en forma de alambre que abarcan dos grupos terminales (η 5 -C 5 Me 5 )Re(NO)(PPh 3 ) activos en redox". Revista de la Sociedad Química Americana . 122 (5): 810–822. doi :10.1021/ja992747z. ISSN 0002-7863.
^ Cao, Zhi; Xi, Bin; Jodoin, Diane S.; Zhang, Lei; Cummings, Steven P.; Gao, Yang; Tyler, Sarah F.; Fanwick, Phillip E.; Crutchley, Robert J. (27 de agosto de 2014). "Alambres de dirutenio-poliin-diil-dirutenio: acoplamiento electrónico en el régimen de larga distancia". Revista de la Sociedad Química Americana . 136 (34): 12174–12183. doi :10.1021/ja507107t. ISSN 0002-7863. PMID 25116468.
^ Sakurai, Aizoh; Akita, Munetaka; Moro-oka, Yoshihiko (1999-08-01). "Síntesis y caracterización del complejo dodecahexaenodiildihierro, Fp*−(C≡C) 6 −Fp* [Fp*= Fe(η 5 -C 5 Me 5 )(CO)2], el complejo poliinediílico caracterizado estructuralmente más largo". Organometallics . 18 (16): 3241–3244. doi :10.1021/om990266i. ISSN 0276-7333.
^ Zheng, Qinglin; Gladysz, JA (1 de agosto de 2005). "Un avance sintético en un régimen de estabilidad imprevisto: complejos fácilmente aislables en los que las cadenas de poliinediilo C 16 - C 28 abarcan dos átomos de platino". Journal of the American Chemical Society . 127 (30): 10508–10509. doi :10.1021/ja0534598. ISSN 0002-7863. PMID 16045336.
^ Pigulski, Bartłomiej; Gulia, Nurbey; Szafert, Sławomir (22 de octubre de 2015). "Síntesis de polinos largos con extremos protegidos con paladio mediante el uso de 1-yodopolinos asimétricos". Química: una revista europea . 21 (49): 17769–17778. doi :10.1002/chem.201502737. ISSN 1521-3765. PMID 26490174.
^ Bruce, Michael I.; Zaitseva, Natasha N.; Nicholson, Brian K.; Skelton, Brian W.; White, Allan H. (15 de agosto de 2008). "Síntesis y estructuras moleculares de algunos compuestos que contienen cadenas de muchos átomos con grupos carbonílicos de tricobalto rematados en sus extremos". Journal of Organometallic Chemistry . 693 (17): 2887–2897. doi :10.1016/j.jorganchem.2008.06.007.
^ ab Lagow, RJ; Kampa, JJ; Han-Chao Wei; Battle, Scott L.; et al. (1995). "Síntesis de carbono acetilénico lineal: el alótropo de carbono "sp"". Science . 267 (5196): 362–7. Bibcode :1995Sci...267..362L. doi :10.1126/science.267.5196.362. PMID 17837484. S2CID 12939062.
^ Casari, CS; Cataldo, F.; et al. (2007). "Estabilización de estructuras de carbono lineal en un conjunto de nanopartículas de Ag sólidas". Applied Physics Letters . 90 (1): 013111. arXiv : cond-mat/0610073 . Código Bibliográfico :2007ApPhL..90a3111C. doi :10.1063/1.2430676. S2CID 119095451.
^ Gabbai, FP; Taylor, TJ (24 de marzo de 2006). "Estabilización supramolecular de α,ω-difenilpoliinas mediante complexación con el ácido de Lewis tridentado [ o -C 6 F 4 Hg] 3 ". Organometallics . 25 (9): 2143–2147. doi :10.1021/om060186w.
^ Movsisyan, Levon D.; Franz, Michael; Hampel, Frank; Thompson, Amber L.; Tykwinski, Rik R.; Anderson, Harry L. (2016). "Rotaxanos poliínicos: estabilización por encapsulación". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 138 (4): 1366–1376. doi :10.1021/jacs.5b12049. PMC 4772075. PMID 26752712 .
^ Zhao, C.; Shinohara, H. (2011). "Crecimiento de cadenas lineales de carbono dentro de nanotubos de carbono delgados de doble pared". Journal of Physical Chemistry C . 115 (27): 13166–13170. doi :10.1021/jp201647m.
^ Pigulski, Bartłomiej; Gulia, Nurbey; Szafert, Sławomir (2019). "Reactividad de polinos: moléculas complejas a partir de barras de carbono simples". Revista Europea de Química Orgánica . 2019 (7): 1420–1445. doi :10.1002/ejoc.201801350. ISSN 1099-0690. S2CID 104400081.
^ Szafert, Slawomir; Gladysz, JA (1 de noviembre de 2006). "Actualización 1 de: Carbono en una dimensión: análisis estructural de los poliinos conjugados superiores". Chemical Reviews . 106 (11): PR1–PR33. doi :10.1021/cr068016g. ISSN 0009-2665. PMID 17100401.
^ Annabelle, LK; Shi Shun; Tykwinski, Rik R. (2006). "Síntesis de polinos naturales". Angewandte Chemie International Edition . 45 (7): 1034–57. doi :10.1002/anie.200502071. PMID 16447152.
^ Konovalov, DA (diciembre de 2014). "Compuestos de poliacetileno de plantas de la familia Asteraceae (revisión)". Revista de química farmacéutica . 48 (9): 613–631. doi :10.1007/s11094-014-1159-7. ISSN 0091-150X. S2CID 41555718 . Consultado el 7 de enero de 2020 .
^ Stavholt, K. y NA Sorensen. 1950. Estudios relacionados con compuestos de acetileno de origen natural: V. Dehydro Matricaria Ester (Metil n-deceno-triinoato) del aceite esencial de Artemisia vulgaris L. Acta Chemica Scandinavia 4.
^ Block, Eric; Guo, Chuangxing; Thiruvazhi, Mohan; Toscano, Paul J. (1994). "Síntesis total de tiarubrina B [3-(3-buten-1-inil)-6-(1,3-pentadiynyl)-1,2-ditiína], el principio antibiótico de la ambrosía gigante ( Ambrosia trifida )". J. Am. Chem. Soc . 116 (20): 9403–9404. doi :10.1021/ja00099a097.
^ Zidorn, C.; Jöhrer, K.; Ganzera, M.; Schubert, B.; et al. (2005). "Poliacetilenos de las hortalizas apiáceas zanahoria, apio, hinojo, perejil y chirivía y sus actividades citotóxicas". J. Agric. Food Chem . 53 (7): 2518–23. doi :10.1021/jf048041s. PMID 15796588.
^ Atanasov, AG; Blunder, M; Fakhrudin, N; Liu, X; Noha, SM; Malainer, C; Kramer, MP; Cocic, A; Kunert, O; Schinkovitz, A; Heiss, EH; Schuster, D; Dirsch, VM; Bauer, R (abril de 2013). "Poliacetilenos de Notopterygium incisum: nuevos agonistas parciales selectivos del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas". PLOS ONE . 8 (4): e61755. Bibcode :2013PLoSO...861755A. doi : 10.1371/journal.pone.0061755 . PMC 3632601 . PMID 23630612.
^ Ohnuma, T; Anan, E; Hoashi, R; Takeda, Y; Nishiyama, T; Ogura, K; Hiratsuka, A (2011). "El diacetileno falcarindiol dietético induce enzimas metabolizadoras de fármacos de fase 2 y bloquea la hepatotoxicidad inducida por tetracloruro de carbono en ratones mediante la supresión de la peroxidación lipídica". Biol Pharm Bull . 34 (3): 371–8. doi : 10.1248/bpb.34.371 . PMID 21372387.
^ Christensen, LP (enero de 2011). "C 17 -poliacetilenos alifáticos del tipo falcarinol como compuestos potencialmente promotores de la salud en plantas alimenticias de la familia Apiaceae". Pat reciente Food Nutr Agric . 3 (1): 64–77. doi :10.2174/2212798411103010064. PMID 21114468.
^ ab Cascon, Seiva C.; Mors, Walter B.; Tursch, Bernard M.; Aplin, Robin T.; Durham, Lois J. (1965). "Ictiotereol y su acetato, los constituyentes activos de poliacetileno de Ichthyothere terminalis (Spreng.) Malme, un veneno para peces del Bajo Amazonas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 87 (22): 5237–5241. doi :10.1021/ja00950a044. ISSN 0002-7863. PMID 5844817.
^ Eisner, Thomas; Eisner, Maria; Siegler, Melody (2005). "40. Chauliognathus lecontei (un escarabajo soldado)" . Armas secretas: defensas de insectos, arañas, escorpiones y otras criaturas de muchas patas . Harvard University Press. págs. 185–188. ISBN9780674018822.
^ Duley, WW; Hu, A. (2009). "Poliinas y nanopartículas de carbono interestelar". Astrophys. J . 698 (1): 808–811. Bibcode :2009ApJ...698..808D. doi : 10.1088/0004-637X/698/1/808 . S2CID 119811921.
^ El Goresy, A.; Donnay, G. (1968). "Una nueva forma alotrópica de carbono del cráter Ries". Science . 151 (3839): 363–364. Bibcode :1968Sci...161..363E. doi :10.1126/science.161.3839.363. PMID 17776738. S2CID 43744113.
