stringtranslate.com

Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus es una especie de hongo del género Aspergillus y es una de las especies de Aspergillus más comunes que causan enfermedades en personas con inmunodeficiencia .

Aspergillus fumigatus , un saprótrofo muy extendido en la naturaleza, se encuentra normalmente en el suelo y en la materia orgánica en descomposición, como las pilas de abono , donde desempeña un papel esencial en el reciclaje de carbono y nitrógeno . [1] Las colonias del hongo se producen a partir de conidióforos ; miles de conidias diminutas de color gris verdoso (2 a 3 μm) que se transportan fácilmente por el aire. Durante muchos años, se pensó que A. fumigatus sólo se reproducía asexualmente, ya que nunca se había observado ni apareamiento ni meiosis . En 2008, se demostró que A. fumigatus posee un ciclo reproductivo sexual completamente funcional, 145 años después de su descripción original por Fresenius. [2] Aunque A. fumigatus se encuentra en áreas con climas y ambientes muy diferentes, muestra una baja variación genética y una falta de diferenciación genética de poblaciones a escala global. [3] Por lo tanto, la capacidad para tener relaciones sexuales se mantiene, aunque se produce poca variación genética.

El hongo es capaz de crecer a 37 °C o 99 °F ( temperatura normal del cuerpo humano ) y puede crecer a temperaturas de hasta 50 °C o 122 °F, y los conidios sobreviven a 70 °C o 158 °F, lo que lo condiciona. se encuentra regularmente en montones de abono que se calientan espontáneamente. Sus esporas están omnipresentes en la atmósfera y se estima que todo el mundo inhala unos cientos de esporas cada día; Por lo general, el sistema inmunológico los elimina rápidamente en individuos sanos. En personas inmunocomprometidas , como receptores de trasplantes de órganos y personas con SIDA o leucemia , es más probable que el hongo se vuelva patógeno , superando las debilitadas defensas del huésped y causando una variedad de enfermedades generalmente denominadas aspergilosis . Debido al reciente aumento en el uso de inmunosupresores para tratar enfermedades humanas, se estima que A. fumigatus puede ser responsable de más de 600.000 muertes al año con una tasa de mortalidad entre el 25 y el 90%. [4] Se han postulado varios factores de virulencia para explicar este comportamiento oportunista . [5]

Cuando se analizó el caldo de fermentación de A. fumigatus , se descubrieron varios alcaloides indólicos con propiedades antimitóticas . [6] Los compuestos de interés han sido de una clase conocida como triprostatinas, siendo la espirotriprostatina B de especial interés como fármaco anticancerígeno.

Aspergillus fumigatus cultivado en ciertos materiales de construcción puede producir micotoxinas genotóxicas y citotóxicas , como la gliotoxina . [7]

genoma

Aspergillus fumigatus tiene un genoma haploide estable de 29,4 millones de pares de bases . Las secuencias del genoma de tres especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus , Aspergillus nidulans y Aspergillus oryzae ) se publicaron en Nature en diciembre de 2005. [8] [9] [10]

Patogénesis

Aspergillus fumigatus es la causa más frecuente de infección fúngica invasiva en personas inmunodeprimidas, que incluyen pacientes que reciben terapia inmunosupresora para enfermedades autoinmunes o neoplásicas, receptores de trasplantes de órganos y pacientes con SIDA. [11] A. fumigatus causa principalmente infección invasiva en el pulmón y representa una causa importante de morbilidad y mortalidad en estos individuos. [12] Además, A. fumigatus puede causar infecciones pulmonares crónicas, aspergilosis broncopulmonar alérgica o enfermedades alérgicas en huéspedes inmunocompetentes. [13]

Respuesta inmune innata

La exposición por inhalación a conidios en el aire es continua debido a su distribución ubicua en el medio ambiente. Sin embargo, en individuos sanos, el sistema inmunológico innato es una barrera eficaz contra la infección por A. fumigatus . [13] Una gran parte de los conidios inhalados se eliminan mediante la acción mucociliar del epitelio respiratorio. [13] Debido al pequeño tamaño de los conidios, muchos de ellos se depositan en los alvéolos , donde interactúan con las células epiteliales y efectoras innatas. [11] [13] Los macrófagos alveolares fagocitan y destruyen los conidios dentro de sus fagosomas . [11] [13] Las células epiteliales, específicamente los neumocitos tipo II, también internalizan conidios que viajan al lisosoma donde se destruyen los conidios ingeridos. [11] [13] [14] Las células inmunitarias de primera línea también sirven para reclutar neutrófilos y otras células inflamatorias mediante la liberación de citocinas y quimiocinas inducida por la ligadura de motivos fúngicos específicos a receptores de reconocimiento de patógenos . [13] Los neutrófilos son esenciales para la resistencia a la aspergilosis, como se demuestra en individuos neutropénicos, y son capaces de secuestrar tanto conidios como hifas a través de mecanismos distintos y no fagocíticos. [11] [12] [13] Las hifas son demasiado grandes para la internalización mediada por células y, por lo tanto, el daño inducido por la NADPH-oxidasa mediado por neutrófilos representa la defensa dominante del huésped contra las hifas. [11] [13] Además de estos mecanismos de eliminación mediados por células, los péptidos antimicrobianos secretados por el epitelio de las vías respiratorias contribuyen a la defensa del huésped. [11] El hongo y sus polisacáridos tienen la capacidad de regular las funciones de las células dendríticas mediante la vía de señalización Wnt-β-Catenina para inducir PD-L1 y promover respuestas reguladoras de células T [15] [16]

Invasión

Esquema de la infección invasiva por Aspergillus : las hifas germinan dentro de una célula epitelial o dentro de los alvéolos. Las hifas se extienden a través de las células epiteliales y eventualmente invaden y atraviesan las células endoteliales de la vasculatura. En casos raros, los fragmentos de hifas se desprenden y se diseminan a través del torrente sanguíneo. [11] [14]

Las personas inmunodeprimidas son susceptibles a la infección invasiva por A. fumigatus , que se manifiesta más comúnmente como aspergilosis pulmonar invasiva. Los conidios inhalados que evaden la destrucción inmune del huésped son los progenitores de la enfermedad invasiva. Estos conidios emergen del estado de latencia y realizan un cambio morfológico a hifas al germinar en el ambiente cálido, húmedo y rico en nutrientes de los alvéolos pulmonares. [11] La germinación ocurre tanto extracelularmente como en endosomas de neumocitos tipo II que contienen conidios. [11] [14] Después de la germinación, el crecimiento de hifas filamentosas da como resultado la penetración epitelial y la posterior penetración del endotelio vascular. [11] [14] El proceso de angioinvasión causa daño endotelial e induce una respuesta proinflamatoria, expresión de factor tisular y activación de la cascada de coagulación . [11] Esto produce trombosis intravascular e infarto tisular localizado ; sin embargo, la diseminación de los fragmentos de hifas suele ser limitada. [11] [14] La diseminación a través del torrente sanguíneo solo ocurre en personas gravemente inmunocomprometidas. [14]

Respuesta de hipoxia

Como es común con las células tumorales y otros patógenos, las hifas invasoras de A. fumigatus encuentran microambientes hipóxicos (niveles bajos de oxígeno, ≤ 1%) en el sitio de infección en el organismo huésped. [17] [18] [19] La investigación actual sugiere que tras la infección, la necrosis y la inflamación causan daño tisular que disminuye las concentraciones de oxígeno disponibles debido a una reducción local en la perfusión , el paso de líquidos a los órganos. Específicamente en A. fumigatus , se ha descubierto que los metabolitos secundarios inhiben el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, lo que provoca daño tisular, la inhibición de la reparación del tejido y, en última instancia, microambientes hipóxicos localizados. [18] Actualmente se desconocen las implicaciones exactas de la hipoxia en la patogénesis de los hongos; sin embargo, estos ambientes con poco oxígeno se han asociado durante mucho tiempo con resultados clínicos negativos. Debido a las importantes correlaciones identificadas entre la hipoxia, las infecciones por hongos y los resultados clínicos negativos, los mecanismos por los cuales A. fumigatus se adapta a la hipoxia son un área de enfoque cada vez mayor para nuevos objetivos farmacológicos.

Se ha demostrado que dos proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles altamente caracterizadas, SrbA y SrbB, junto con sus vías de procesamiento, afectan la aptitud de A. fumigatus en condiciones hipóxicas. El factor de transcripción SrbA es el regulador maestro en la respuesta fúngica a la hipoxia in vivo y es esencial en muchos procesos biológicos, incluida la homeostasis del hierro, la resistencia a los fármacos antifúngicos azólicos y la virulencia. [20] En consecuencia, la pérdida de SrbA da como resultado una incapacidad de A. fumigatus para crecer en condiciones bajas en hierro, una mayor sensibilidad a los medicamentos antifúngicos azólicos y una pérdida completa de virulencia en modelos de ratón IPA (aspergilosis pulmonar invasiva). [21] Los mutantes knockout de SrbA no muestran ningún signo de crecimiento in vitro en niveles bajos de oxígeno, lo que se cree que está asociado con la virulencia atenuada. La funcionalidad de SrbA en la hipoxia depende de un proceso de escisión llevado a cabo por las proteínas RbdB, SppA y Dsc AE. [22] [23] [24] SrbA se escinde de un retículo endoplásmico que contiene una proteína precursora de 1015 aminoácidos a una forma funcional de 381 aminoácidos. La pérdida de cualquiera de las proteínas procesadoras de SrbA anteriores da como resultado una copia disfuncional de SrbA y una pérdida posterior del crecimiento in vitro en hipoxia, así como una virulencia atenuada. Los estudios de inmunoprecipitación de cromatina con la proteína SrbA llevaron a la identificación de un segundo regulador de la hipoxia, SrbB. [21] Aunque se sabe poco sobre el procesamiento de SrbB, este factor de transcripción también ha demostrado ser un actor clave en la virulencia y la respuesta a la hipoxia fúngica. [21] Al igual que SrbA, un mutante knockout de SrbB resultó en una pérdida de virulencia; sin embargo, no hubo una mayor sensibilidad hacia los medicamentos antifúngicos ni una pérdida completa de crecimiento en condiciones hipóxicas (reducción del 50 % en SrbB en lugar de una reducción del 100 % en SrbA). ). [21] [20] En resumen, tanto SrbA como SrbB han demostrado ser críticos en la adaptación de A. fumigatus en el huésped mamífero.

Adquisición de nutrientes

Aspergillus fumigatus debe adquirir nutrientes de su entorno externo para sobrevivir y florecer dentro de su huésped. Se ha demostrado que muchos de los genes implicados en tales procesos influyen en la virulencia mediante experimentos que implican mutaciones genéticas. Ejemplos de absorción de nutrientes incluyen la de metales, nitrógeno y macromoléculas como los péptidos. [12] [25]

Vía biosintética del sideróforo propuesta de Aspergillus fumigatus : sidA cataliza el primer paso en la biosíntesis tanto del sideróforo extracelular triacetilfusaririna C como de la ferricrocina intracelular [26]

Adquisición de hierro

El hierro es un cofactor necesario para muchas enzimas y puede actuar como catalizador en el sistema de transporte de electrones. A. fumigatus tiene dos mecanismos para la absorción de hierro, la adquisición reductora de hierro y la mediada por sideróforos . [27] [28] La adquisición reductora de hierro incluye la conversión de hierro del estado férrico (Fe +3 ) al ferroso (Fe +2 ) y la posterior absorción a través de FtrA, una permeasa de hierro . La mutación dirigida del gen ftrA no indujo una disminución de la virulencia en el modelo murino de invasión de A. fumigatus . Por el contrario, la mutación dirigida de sidA, el primer gen en la vía de biosíntesis de sideróforos, demostró que la absorción de hierro mediada por sideróforos es esencial para la virulencia. [28] [29] La mutación de los genes de biosíntesis de sideróforos sidC, sidD, sidF y sidG dio como resultado cepas de A. fumigatus con disminuciones similares en la virulencia. [26] Estos mecanismos de absorción de hierro parecen funcionar en paralelo y ambos están regulados positivamente en respuesta a la falta de hierro. [28]

Asimilación de nitrógeno

Aspergillus fumigatus puede sobrevivir con una variedad de fuentes de nitrógeno diferentes , y la asimilación de nitrógeno es de importancia clínica, ya que se ha demostrado que afecta la virulencia. [25] [30] Las proteínas implicadas en la asimilación de nitrógeno están reguladas transcripcionalmente por el gen AfareA en A. fumigatus . La mutación dirigida del gen afareA mostró una disminución en la aparición de la mortalidad en un modelo de invasión en ratones. [30] La proteína RhbA regulada por Ras también ha sido implicada en la asimilación de nitrógeno. Se descubrió que RhbA tenía una regulación positiva transcripcional después del contacto de A. fumigatus con células endoteliales humanas , y las cepas con mutación dirigida del gen rhbA mostraron un crecimiento disminuido en fuentes pobres de nitrógeno y una virulencia reducida in vivo . [31]

Proteinasas

El pulmón humano contiene grandes cantidades de colágeno y elastina , proteínas que permiten la flexibilidad de los tejidos. [32] Aspergillus fumigatus produce y secreta elastasas, proteasas que escinden la elastina para descomponer estos polímeros macromoleculares para su absorción. En 1984 se descubrió por primera vez una correlación significativa entre la cantidad de producción de elastasa y la invasión de tejidos. [33] También se ha descubierto que los aislados clínicos tienen una mayor actividad de elastasa que las cepas ambientales de A. fumigatus . [34] Se han caracterizado varias elastasas, incluidas las de las familias de serina proteasa , aspártico proteasa y metaloproteasa . [35] [36] [37] [38] Sin embargo, la gran redundancia de estas elastasas ha dificultado la identificación de efectos específicos sobre la virulencia. [12] [25]

Respuesta de proteína desplegada

Varios estudios encontraron que la respuesta de la proteína desplegada contribuye a la virulencia de A. fumigatus . [39]

Metabolismo secundario

Metabolitos secundarios en el desarrollo fúngico.

El factor de transcripción LaeA regula la expresión de varios genes implicados en la producción de metabolitos secundarios en Aspergillus spp. [40]

El ciclo de vida de los hongos filamentosos, incluido Aspergillus spp. Consta de dos fases: una fase de crecimiento hifal y una fase reproductiva ( esporulación ). El cambio entre las fases de crecimiento y reproducción de estos hongos está regulado en parte por el nivel de producción de metabolitos secundarios. [41] [42] Se cree que los metabolitos secundarios se producen para activar la esporulación y los pigmentos necesarios para las estructuras de esporulación. [43] La señalización de la proteína G regula la producción de metabolitos secundarios. [44] La secuenciación del genoma ha revelado 40 genes potenciales involucrados en la producción de metabolitos secundarios, incluidas las micotoxinas, que se producen en el momento de la esporulación. [9] [45]

Gliotoxina

La gliotoxina es una micotoxina capaz de alterar las defensas del huésped mediante inmunosupresión. Los neutrófilos son los principales objetivos de la gliotoxina. [46] [47] La ​​gliotoxina interrumpe la función de los leucocitos al inhibir la migración y la producción de superóxido y causa apoptosis en los macrófagos. [48] ​​La gliotoxina interrumpe la respuesta proinflamatoria mediante la inhibición de NF-κB . [49]

Regulación transcripcional de la gliotoxina.

LaeA y GliZ son factores de transcripción que se sabe que regulan la producción de gliotoxina. LaeA es un regulador universal de la producción de metabolitos secundarios en Aspergillus spp. [40] LaeA influye en la expresión del 9,5% del genoma de A. fumigatus , incluidos muchos genes de biosíntesis de metabolitos secundarios, como las péptidos sintetasas no ribosomales . [50] La producción de numerosos metabolitos secundarios, incluida la gliotoxina, se vio afectada en una cepa mutante LaeA (ΔlaeA). [50] El mutante ΔlaeA mostró una mayor susceptibilidad a la fagocitosis de macrófagos y una menor capacidad para matar neutrófilos ex vivo . [47] Las toxinas reguladas por LaeA, además de la gliotoxina, probablemente tengan un papel en la virulencia, ya que la pérdida de producción de gliotoxina por sí sola no recapituló el patotipo hipovirulento ∆laeA. [50]

Tratamientos actuales para combatir las infecciones por A. fumigatus

Los tratamientos no invasivos actuales utilizados para combatir las infecciones por hongos consisten en una clase de medicamentos conocidos como azoles. Los medicamentos azol como voriconazol , itraconazol e imidazol matan los hongos al inhibir la producción de ergosterol , un elemento crítico de las membranas celulares de los hongos. Mecánicamente, estos fármacos actúan inhibiendo la enzima fúngica citocromo p450 conocida como 14α-desmetilasa . [51] Sin embargo, la resistencia de A. fumigatus a los azoles está aumentando, potencialmente debido al uso de niveles bajos de azoles en la agricultura. [52] [53] El principal modo de resistencia es a través de mutaciones en el gen cyp51a . [54] [55] Sin embargo, se han observado otros modos de resistencia que representan casi el 40% de la resistencia en aislados clínicos. [56] [57] [58] Junto con los azoles, existen otras clases de fármacos antifúngicos, como los polienos y las equinocandinas . [ cita necesaria ]

Galería

Ver también

Referencias

  1. ^ Fang W, Latgé JP (agosto de 2018). "Perfil microbiano: Aspergillus fumigatus: un hongo patógeno saprotrófico y oportunista". Microbiología . 164 (8): 1009–1011. doi : 10.1099/mic.0.000651. PMC  6152418 . PMID  30066670.
  2. ^ O'Gorman CM, Fuller H, Dyer PS (enero de 2009). "Descubrimiento de un ciclo sexual en el hongo patógeno oportunista Aspergillus fumigatus". Naturaleza . 457 (7228): 471–4. Código Bib :2009Natur.457..471O. doi : 10.1038/naturaleza07528. PMID  19043401. S2CID  4371721.
  3. ^ Rydholm C, Szakacs G, Lutzoni F (abril de 2006). "Baja variación genética y estructura poblacional no detectable en Aspergillus fumigatus en comparación con especies de Neosartorya estrechamente relacionadas". Célula eucariota . 5 (4): 650–7. doi :10.1128/EC.5.4.650-657.2006. PMC 1459663 . PMID  16607012. 
  4. ^ Dhingra S, Cramer RA (2017). "Regulación de la biosíntesis de esteroles en el patógeno fúngico humano Aspergillus fumigatus: oportunidades para el desarrollo terapéutico". Fronteras en Microbiología . 8 : 92. doi : 10.3389/fmicb.2017.00092 . PMC 5285346 . PMID  28203225. 
  5. ^ Abad A, Fernández-Molina JV, Bikandi J, Ramírez A, Margareto J, Sendino J, et al. (Diciembre de 2010). "¿Qué hace que Aspergillus fumigatus sea un patógeno exitoso? Genes y moléculas implicadas en la aspergilosis invasiva" (PDF) . Revista Iberoamericana de Micología . 27 (4): 155–82. doi :10.1016/j.riam.2010.10.003. PMID  20974273.
  6. ^ Cui CB, Kakeya H, Osada H (agosto de 1996). "Espirotriprostatina B, un nuevo inhibidor del ciclo celular de mamíferos producido por Aspergillus fumigatus". La revista de antibióticos . 49 (8): 832–5. doi : 10.7164/antibióticos.49.832 . PMID  8823522.
  7. ^ Nieminen SM, Kärki R, Auriola S, Toivola M, Laatsch H, Laatikainen R, et al. (octubre de 2002). "Aislamiento e identificación de micotoxinas de Aspergillus fumigatus en medio de crecimiento y algunos materiales de construcción". Microbiología Aplicada y Ambiental . 68 (10): 4871–5. Código Bib : 2002ApEnM..68.4871N. doi :10.1128/aem.68.10.4871-4875.2002. PMC 126391 . PMID  12324333. 
  8. ^ Galagan JE, Calvo SE, Cuomo C, Ma LJ, Wortman JR, Batzoglou S, et al. (Diciembre de 2005). "Secuenciación de Aspergillus nidulans y análisis comparativo con A. fumigatus y A. oryzae". Naturaleza . 438 (7071): 1105–15. Código Bib : 2005Natur.438.1105G. doi : 10.1038/naturaleza04341 . PMID  16372000.
  9. ^ ab Nierman WC, Pain A, Anderson MJ, Wortman JR, Kim HS, Arroyo J, et al. (Diciembre de 2005). "Secuencia genómica del hongo filamentoso patógeno y alergénico Aspergillus fumigatus". Naturaleza . 438 (7071): 1151–6. Código Bib :2005Natur.438.1151N. doi : 10.1038/naturaleza04332 . hdl : 10261/71531 . PMID  16372009.
  10. ^ Machida M, Asai K, Sano M, Tanaka T, Kumagai T, Terai G, et al. (Diciembre de 2005). "Secuenciación y análisis del genoma de Aspergillus oryzae". Naturaleza . 438 (7071): 1157–61. Código Bib : 2005Natur.438.1157M. doi : 10.1038/naturaleza04300 . PMID  16372010.
  11. ^ abcdefghijklm Ben-Ami R, Lewis RE, Kontoyiannis DP (agosto de 2010). "Enemigo del estado (inmunosuprimido): una actualización sobre la patogénesis de la infección por Aspergillus fumigatus". Revista británica de hematología . 150 (4): 406–17. doi : 10.1111/j.1365-2141.2010.08283.x . PMID  20618330. S2CID  28216163.
  12. ^ abcd Hohl TM, Feldmesser M (noviembre de 2007). "Aspergillus fumigatus: principios de patogénesis y defensa del huésped". Célula eucariota . 6 (11): 1953–63. doi :10.1128/EC.00274-07. PMC 2168400 . PMID  17890370. 
  13. ^ abcdefghi Segal BH (abril de 2009). "Aspergilosis". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 360 (18): 1870–84. doi :10.1056/NEJMra0808853. PMID  19403905.
  14. ^ abcdef Filler SG, Sheppard DC (diciembre de 2006). "Invasión fúngica de células huésped normalmente no fagocíticas". Más patógenos . 2 (12): e129. doi : 10.1371/journal.ppat.0020129 . PMC 1757199 . PMID  17196036. 
  15. ^ Karnam A, Bonam SR, Rambabu N, Wong SS, Aimananda V, Bayry J (16 de noviembre de 2021). "La señalización de Wnt-β-catenina en células dendríticas humanas media las respuestas reguladoras de las células T a los hongos a través de la vía PD-L1". mBio . 12 (6): e0282421. doi : 10.1128/mBio.02824-21 . PMC 8593687 . PMID  34781737. 
  16. ^ Stephen-Victor E, Karnam A, Fontaine T, Beauvais A, Das M, Hegde P, Prakhar P, Holla S, Balaji KN, Kaveri SV, Latgé JP, Aimananda V, Bayry J (5 de diciembre de 2017). "El α-(1,3)-glucano de la pared celular de Aspergillus fumigatus estimula la polarización reguladora de las células T al inducir la expresión de PD-L1 en células dendríticas humanas". J Infectar enfermedades . 216 (10): 1281-1294. doi : 10.1093/infdis/jix469 . PMID  28968869.
  17. ^ Grahl N, Cramer RA (febrero de 2010). "Regulación de la adaptación a la hipoxia: ¿un atributo de virulencia de los hongos patógenos que se pasa por alto?". Micología Médica . 48 (1): 1–15. doi :10.3109/13693780902947342. PMC 2898717 . PMID  19462332. 
  18. ^ ab Grahl N, Shepardson KM, Chung D, Cramer RA (mayo de 2012). "Hipoxia y patogénesis fúngica: ¿airear o no airear?". Célula eucariota . 11 (5): 560–70. doi :10.1128/EC.00031-12. PMC 3346435 . PMID  22447924. 
  19. ^ Wezensky SJ, Cramer RA (abril de 2011). "Implicaciones de los microambientes hipóxicos durante la aspergilosis invasiva". Micología Médica . 49 (Suplemento 1): S120–4. doi :10.3109/13693786.2010.495139. PMC 2951492 . PMID  20560863. 
  20. ^ ab Willger SD, Puttikamonkul S, Kim KH, Burritt JB, Grahl N, Metzler LJ, Barbuch R, Bard M, Lawrence CB, Cramer RA (noviembre de 2008). "Se requiere una proteína de unión a un elemento regulador de esteroles para la polaridad celular, la adaptación a la hipoxia, la resistencia a los fármacos azoles y la virulencia en Aspergillus fumigatus". Más patógenos . 4 (11): e1000200. doi : 10.1371/journal.ppat.1000200 . PMC 2572145 . PMID  18989462. 
  21. ^ abcd Chung D, Barker BM, Carey CC, Merriman B, Werner ER, Lechner BE, Dhingra S, Cheng C, Xu W, Blosser SJ, Morohashi K, Mazurie A, Mitchell TK, Haas H, Mitchell AP, Cramer RA ( noviembre de 2014). "Los análisis ChIP-seq y transcriptoma in vivo de Aspergillus fumigatus SREBP SrbA revelan un nuevo regulador de la respuesta y virulencia de la hipoxia fúngica". Más patógenos . 10 (11): e1004487. doi : 10.1371/journal.ppat.1004487 . PMC 4223079 . PMID  25375670. 
  22. ^ Dhingra S, Kowalski CH, Thammahong A, Beattie SR, Bultman KM, Cramer RA (2016). "RbdB, una proteasa romboide fundamental para la activación y virulencia de SREBP en Aspergillus fumigatus". mEsfera . 1 (2). doi : 10.1128/mSphere.00035-16. PMC 4863583 . PMID  27303716. 
  23. ^ Bat-Ochir C, Kwak JY, Koh SK, Jeon MH, Chung D, Lee YW, Chae SK (mayo de 2016). "El péptido señal peptidasa SppA participa en la escisión de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles y la adaptación a la hipoxia en Aspergillus nidulans". Microbiología Molecular . 100 (4): 635–55. doi : 10.1111/mmi.13341 . PMID  26822492.
  24. ^ Willger SD, Cornish EJ, Chung D, Fleming BA, Lehmann MM, Puttikamonkul S, Cramer RA (diciembre de 2012). "Se requieren ortólogos de Dsc para la adaptación a la hipoxia, las respuestas a los fármacos triazol y la virulencia de los hongos en Aspergillus fumigatus". Célula eucariota . 11 (12): 1557–67. doi :10.1128/EC.00252-12. PMC 3536281 . PMID  23104569. 
  25. ^ abc Dagenais TR, Keller NP (julio de 2009). "Patogenia de Aspergillus fumigatus en aspergilosis invasiva". Reseñas de microbiología clínica . 22 (3): 447–65. doi :10.1128/CMR.00055-08. PMC 2708386 . PMID  19597008. 
  26. ^ ab Schrettl M, Bignell E, Kragl C, Sabiha Y, Loss O, Eisendle M, et al. (Septiembre de 2007). "Distintas funciones de los sideróforos intra y extracelulares durante la infección por Aspergillus fumigatus". Más patógenos . 3 (9): 1195–207. doi : 10.1371/journal.ppat.0030128 . PMC 1971116 . PMID  17845073. 
  27. ^ Haas H (septiembre de 2003). "Genética molecular de la biosíntesis y absorción de sideróforos fúngicos: el papel de los sideróforos en la absorción y almacenamiento de hierro". Microbiología y Biotecnología Aplicadas . 62 (4): 316–30. doi :10.1007/s00253-003-1335-2. PMID  12759789. S2CID  10989925.
  28. ^ abc Schrettl M, Bignell E, Kragl C, Joechl C, Rogers T, Arst HN, et al. (noviembre de 2004). "La biosíntesis de sideróforos, pero no la asimilación reductora de hierro, es esencial para la virulencia de Aspergillus fumigatus". La Revista de Medicina Experimental . 200 (9): 1213–9. doi :10.1084/jem.20041242. PMC 2211866 . PMID  15504822. 
  29. ^ Hissen AH, Wan AN, Warwas ML, Pinto LJ, Moore MM (septiembre de 2005). "El gen biosintético del sideróforo de Aspergillus fumigatus sidA, que codifica la L-ornitina N5-oxigenasa, es necesario para la virulencia". Infección e inmunidad . 73 (9): 5493–503. doi :10.1128/IAI.73.9.5493-5503.2005. PMC 1231119 . PMID  16113265. 
  30. ^ ab Hensel M, Arst HN, Aufauvre-Brown A, Holden DW (junio de 1998). "El papel del gen Aspergillus fumigatus es un gen en la aspergilosis pulmonar invasiva". Genética molecular y general . 258 (5): 553–7. doi :10.1007/s004380050767. PMID  9669338. S2CID  27753283.
  31. ^ Panepinto JC, Oliver BG, Amlung TW, Askew DS, Rhodes JC (agosto de 2002). "La expresión del homólogo rheb de Aspergillus fumigatus, rhbA, es inducida por la falta de nitrógeno". Genética y biología de hongos . 36 (3): 207–14. doi :10.1016/S1087-1845(02)00022-1. PMID  12135576.
  32. ^ Rosenbloom J (diciembre de 1984). "Elastina: relación de la estructura de proteínas y genes con la enfermedad". Investigación de Laboratorio; Una revista de métodos técnicos y patología . 51 (6): 605–23. PMID  6150137.
  33. ^ Kothary MH, Chase T, Macmillan JD (enero de 1984). "Correlación de la producción de elastasa por algunas cepas de Aspergillus fumigatus con la capacidad de provocar aspergilosis pulmonar invasiva en ratones". Infección e inmunidad . 43 (1): 320–5. doi :10.1128/IAI.43.1.320-325.1984. PMC 263429 . PMID  6360904. 
  34. ^ Blanco JL, Hontecillas R, Bouza E, Blanco I, Peláez T, Muñoz P, et al. (mayo de 2002). "Correlación entre el índice de actividad de la elastasa y la invasividad de aislados clínicos de Aspergillus fumigatus". Revista de Microbiología Clínica . 40 (5): 1811–3. doi :10.1128/JCM.40.5.1811-1813.2002. PMC 130931 . PMID  11980964. 
  35. ^ Reichard U, Büttner S, Eiffert H, Staib F, Rüchel R (diciembre de 1990). "Purificación y caracterización de una serina proteinasa extracelular de Aspergillus fumigatus y su detección en tejido". Revista de Microbiología Médica . 33 (4): 243–51. doi : 10.1099/00222615-33-4-243 . PMID  2258912.
  36. ^ Markaryan A, Morozova I, Yu H, Kolattukudy PE (junio de 1994). "Purificación y caracterización de una metaloproteasa elastinolítica de Aspergillus fumigatus y evidencia microscópica inmunoelectrónica de la secreción de esta enzima por el hongo que invade el pulmón murino". Infección e inmunidad . 62 (6): 2149–57. doi :10.1128/IAI.62.6.2149-2157.1994. PMC 186491 . PMID  8188335. 
  37. ^ Lee JD, Kolattukudy PE (octubre de 1995). "Clonación molecular del ADNc y gen de una proteinasa aspártica elastinolítica de Aspergillus fumigatus y evidencia de su secreción por el hongo durante la invasión del pulmón del huésped". Infección e inmunidad . 63 (10): 3796–803. doi :10.1128/IAI.63.10.3796-3803.1995. PMC 173533 . PMID  7558282. 
  38. ^ Iadarola P, Lungarella G, Martorana PA, Viglio S, Guglielminetti M, Korzus E, et al. (1998). "Lesión pulmonar y degradación de los componentes de la matriz extracelular por la serina proteinasa de Aspergillus fumigatus". Investigación experimental sobre los pulmones . 24 (3): 233–51. doi :10.3109/01902149809041532. PMID  9635248.
  39. ^ Feng X, Krishnan K, Richie DL, Aimananda V, Hartl L, Grahl N, et al. (octubre de 2011). "Las funciones independientes de HacA del sensor de estrés del ER IreA hacen sinergia con la UPR canónica para influir en los rasgos de virulencia en Aspergillus fumigatus". Más patógenos . 7 (10): e1002330. doi : 10.1371/journal.ppat.1002330 . PMC 3197630 . PMID  22028661. 
  40. ^ ab Bok JW, Keller NP (abril de 2004). "LaeA, un regulador del metabolismo secundario en Aspergillus spp". Célula eucariota . 3 (2): 527–35. doi :10.1128/EC.3.2.527-535.2004. PMC 387652 . PMID  15075281. 
  41. ^ Calvo AM, Wilson RA, Bok JW, Keller NP (septiembre de 2002). "Relación entre metabolismo secundario y desarrollo fúngico". Reseñas de Microbiología y Biología Molecular . 66 (3): 447–59, índice. doi :10.1128/MMBR.66.3.447-459.2002. PMC 120793 . PMID  12208999. 
  42. ^ Tao L, Yu JH (febrero de 2011). "AbaA y WetA gobiernan distintas etapas del desarrollo de Aspergillus fumigatus". Microbiología . 157 (parte 2): 313–26. doi : 10.1099/mic.0.044271-0 . PMID  20966095.
  43. ^ Adams TH, Yu JH (diciembre de 1998). "Coordinar el control de la producción de metabolitos secundarios y la esporulación asexual en Aspergillus nidulans". Opinión actual en microbiología . 1 (6): 674–7. doi :10.1016/S1369-5274(98)80114-8. PMID  10066549.
  44. ^ Brodhagen M, Keller NP (julio de 2006). "Vías de señalización que conectan la producción de micotoxinas y la esporulación". Patología vegetal molecular . 7 (4): 285–301. doi : 10.1111/j.1364-3703.2006.00338.x . PMID  20507448.
  45. ^ Trail F, Mahanti N, Linz J (abril de 1995). "Biología molecular de la biosíntesis de aflatoxinas". Microbiología . 141 (4): 755–65. doi : 10.1099/13500872-141-4-755 . PMID  7773383.
  46. ^ Spikes S, Xu R, Nguyen CK, Chamilos G, Kontoyiannis DP, Jacobson RH, et al. (febrero de 2008). "La producción de gliotoxina en Aspergillus fumigatus contribuye a las diferencias de virulencia específicas del huésped". La revista de enfermedades infecciosas . 197 (3): 479–86. doi : 10.1086/525044 . PMID  18199036.
  47. ^ ab Bok JW, Chung D, Balajee SA, Marr KA, Andes D, Nielsen KF, et al. (Diciembre de 2006). "GliZ, un regulador transcripcional de la biosíntesis de gliotoxinas, contribuye a la virulencia de Aspergillus fumigatus". Infección e inmunidad . 74 (12): 6761–8. doi :10.1128/IAI.00780-06. PMC 1698057 . PMID  17030582. 
  48. ^ Kamei K, Watanabe A (mayo de 2005). "Las micotoxinas de Aspergillus y su efecto sobre el huésped". Micología Médica . 43 (Suplemento 1): S95-9. doi : 10.1080/13693780500051547 . PMID  16110799.
  49. ^ Gardiner DM, Waring P, Howlett BJ (abril de 2005). "La clase de toxinas fúngicas epipolitiodioxopiperazina (ETP): distribución, modo de acción, funciones y biosíntesis". Microbiología . 151 (parte 4): 1021-1032. doi : 10.1099/mic.0.27847-0 . PMID  15817772.
  50. ^ abc Perrin RM, Fedorova ND, Bok JW, Cramer RA, Wortman JR, Kim HS, et al. (Abril de 2007). "Regulación transcripcional de la diversidad química en Aspergillus fumigatus por LaeA". Más patógenos . 3 (4): e50. doi : 10.1371/journal.ppat.0030050 . PMC 1851976 . PMID  17432932. 
  51. ^ Panackal AA, Bennett JE, Williamson PR (septiembre de 2014). "Opciones de tratamiento en aspergilosis invasiva". Opciones de tratamiento actuales en enfermedades infecciosas . 6 (3): 309–325. doi :10.1007/s40506-014-0016-2. PMC 4200583 . PMID  25328449. 
  52. ^ Berger S, El Chazli Y, Babu AF, Coste AT (7 de junio de 2017). "Aspergillus fumigatus: ¿una consecuencia del uso de antifúngicos en la agricultura?". Fronteras en Microbiología . 8 : 1024. doi : 10.3389/fmicb.2017.01024 . PMC 5461301 . PMID  28638374. 
  53. ^ Bueid A, Howard SJ, Moore CB, Richardson MD, Harrison E, Bowyer P, Denning DW (octubre de 2010). "Resistencia a los antifúngicos azoles en Aspergillus fumigatus: 2008 y 2009". La revista de quimioterapia antimicrobiana . 65 (10): 2116–8. doi : 10.1093/jac/dkq279 . PMID  20729241.
  54. ^ Nash A, Rhodes J (abril de 2018). "Las simulaciones de CYP51A de Aspergillus fumigatus en un modelo bicapa proporcionan información sobre la resistencia a los fármacos triazol". Micología Médica . 56 (3): 361–373. doi : 10.1093/mmy/myx056 . PMC 5895076 . PMID  28992260. 
  55. ^ Snelders E, Karawajczyk A, Schaftenaar G, Verweij PE, Melchers WJ (junio de 2010). "Perfil de resistencia a los azoles de los cambios de aminoácidos en Aspergillus fumigatus CYP51A basado en modelos de homología de proteínas". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (6): 2425–30. doi :10.1128/AAC.01599-09. PMC 2876375 . PMID  20385860. 
  56. ^ Rybak JM, Ge W, Wiederhold NP, Parker JE, Kelly SL, Rogers PD, Fortwendel JR (abril de 2019). Alspaugh JA (ed.). "hmg1, desafiando el paradigma de la resistencia clínica a los triazol en Aspergillus fumigatus". mBio . 10 (2): e00437–19, /mbio/10/2/mBio.00437–19.atom. doi :10.1128/mBio.00437-19. PMC 6445940 . PMID  30940706. 
  57. ^ Camps SM, Dutilh BE, Arendrup MC, Rijs AJ, Snelders E, Huynen MA, et al. (30 de noviembre de 2012). "Descubrimiento de una mutación HapE que causa resistencia a los azoles en Aspergillus fumigatus mediante la secuenciación del genoma completo y el cruce sexual". MÁS UNO . 7 (11): e50034. Código Bib : 2012PLoSO...750034C. doi : 10.1371/journal.pone.0050034 . PMC 3511431 . PMID  23226235. 
  58. ^ Furukawa T, van Rhijn N, Fraczek M, Gsaller F, Davies E, Carr P, et al. (enero de 2020). "El complejo cofactor 2 negativo es un regulador clave de la resistencia a los medicamentos en Aspergillus fumigatus". Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 427. Código bibliográfico : 2020NatCo..11..427F. doi : 10.1038/s41467-019-14191-1 . PMC 7194077 . PMID  31969561. 

enlaces externos