Nacido en una familia de gran influencia política, en la que su padre fue primer ministro y sus cinco tíos paternos fueron miembros del Parlamento Británico y su tía Hester, fue esposa de William Pitt (el Viejo), que fue también primer ministro británico.
Accedió a la Cámara de los Comunes en 1782 donde su hermano mayor, Thomas, era ya miembro del parlamento.
La década durante la cual Grenville ostentó el cargo Secretario del Foreign Office fue dramática, marcada por las Guerras revolucionarias francesas.
Grenville dejó su cargo en 1801 junto con Pitt, a raíz del tema de la Emancipación Católica.
Durante su gobierno como primer ministro, se aprobó en 1807 la abolición del tráfico de esclavos.