[1]​[2]​[3]​ Nació en Indiana, hijo de William Gresham (1802-1834) y Sarah Davis.

En 1869, el presidente Ulysses S. Grant lo nombró juez federal de distrito para Indiana.

[3]​ En 1887 emitió una orden judicial que emitió contra los sindicatos en la gran huelga ferroviaria de dicho año, instando al presidente Rutherford B. Hayes a utilizar tropas federales para romper la huelga.

Su candidatura de 1888 fue apoyada por varios sindicatos agrarios notables, entre ellos The Agricultural Wheel, Grange y Farmer's Alliance.

Gresham aceptó el ofrecimiento al estar insatisfecho con la dirección del Partido Republicano, pese a no tener suficiente conocimiento en materia de política exterior.

Por consejo del fiscal general Richard Olney, el presidente Cleveland decidió retirar el tratado de anexión ante el Senado.

[3]​ En el cargo también trabajó para contrarrestar la influencia británica en el continente americano, citando la Doctrina Monroe como su principio rector.