Los personajes creados por McFarlane suelen tener algo en común, que son simbiontes que toman la posesión de un humano para este ser transformado en un superhéroe o supervillano como en los casos de Venom, Spawn o Haunt.

McFarlane nació en Calgary, Alberta, y se graduó del colegio William Aberhart.

En 1987 se unió al escritor David Michelinie para trabajar en el cómic The Amazing Spider-Man de Marvel.

McFarlane dejó Marvel junto con otros seis artistas populares para formar Image Comics, una compañía bajo la cual cada uno tenía su propia editorial.

Él mismo escribió e ilustró los primeros siete números, pero contó ocasionalmente con escritores tales como Alan Moore, Neil Gaiman, Dave Sim, Grant Morrison, Greg Capullo y Frank Miller para los números siguientes, mientras McFarlane contribuía con las ilustraciones.

Spawn es publicado en nueve idiomas y se distribuye en más de 32 países.

En colaboración con New Line Cinema, produjo la película Spawn (1997); recaudando $87,840,042 millones de dólares.