Ante las discrepancias sobre quién debía ser el regente estalló en 1526 una sangrienta guerra civil entre las diferentes facciones.

Los takkalus, viéndose menos influyentes ante la pérdida de Chuha, intentaron raptar al shah, pero no lo consiguieron.

Ante ello, Tahmasp respondió ordenando una masacre de la tribu Takkalu, tras la cual estos jamás recuperaron su influencia.

[4]​ Se tomó así la decisión de atacar al Imperio Otomano en ambos frentes,[8]​ pero Balbi tardó más de un año en regresar al Imperio iraní, y para entonces la situación había cambiado en Irán, ya que se vio obligado a hacer la paz con el Imperio Otomano debido a una insurrección de los uzbekos Shaybánidas.

En 1547, cuando Suleimán el Magnífico atacó Irán, Francia le envió al embajador Gabriel de Luetz para que lo acompañara en su campaña.

[3]​ Las disputas internas del Imperio safávida favorecieron que sus enemigos, los otomanos y los uzbekos, invadieran su territorio durante el reinado de Tahmasp.

Los otomanos eran superiores numéricamente y tenían oficiales muy experimentados en luchas contra potencias muy superiores a los safávidas, como Austria o España, así que tomó la decisión de no plantar cara en la medida de lo posible en batallas a campo abierto y optó por reforzar sus núcleos y fortalezas mientras llevaba a cabo estrategias de tierra quemada.

Alqas se había rebelado durante los enfrentamientos y, temiendo la ira de su hermano, huyó a la corte otomana.

Alqas penetró más en Irán, pero las ciudades de Isfahán y Shiraz se negaron a abrir sus puertas.

Tahmasp insistió en que el sunita Humayun se convirtiera al chiismo antes de ayudarlo.

[11]​[12]​ Humayun no fue la única figura real que buscó refugio en la corte de Tahmasp.

La esposa favorita de Suleiman, Hürrem Sultan, estaba ansiosa porque su hijo, Selim, se convirtiera en el próximo sultán.

Pero Selim era alcohólico y el otro hijo de Hürrem, Bayezid, había demostrado una capacidad militar mucho mayor.

Una multitud enojada se reunió y Tahmasp hizo arrestar a Bayezid, alegando que era por su propia seguridad.

[13]​ Tras las guerras con los otomanos, los armenios, los georgianos y los uzbekos, Tahmasp se dedicó a encaminar su reinado con la intención de mejorar el país, invirtiendo sobre todo en la industria y en el potencial de las ciudades como grandes núcleos económicos mejor conectados entre sí.