Ha trabajado durante su carrera en diferentes agencias de Naciones Unidas y formando parte del Gobierno de Italia, como Viceministro y Subsecretario de Asuntos Exteriores durante el Gobierno del Primer ministro Mario Monti.
Staffan de Mistura ha completado casi treinta misiones de las Naciones Unidas (ONU), alentando el diálogo político, dirigiendo la asistencia humanitaria, los esfuerzos de desarrollo y reconstrucción, y supervisando algunas elecciones.
En 2013, fue director de Operaciones en Villa San Michele, en Anacapri.
Le precedió Kofi Annan quien estuvo en este cargo apenas unos meses y abandonó por la falta de colaboración de las partes implicadas.
[2] Desde septiembre de 2019, Staffan de Mistura es profesor en la Paris School of International Affairs (PSIA) en Sciences Po Paris y miembro visitante principal en el Instituto Jackson para Asuntos Globales en la Universidad de Yale.