[2]​ Su madre, Emma Kermott, murió en 1891 y su padre volvió a casarse.

Desde muy joven se apasionó por la lectura y empezó a redactar un diario.

A los trece años se escapó de su casa para intentar enrolarse como tambor en la Guerra hispano-estadounidense.

La novela tuvo un éxito clamoroso, y sirvió de publicidad para sus siguientes obras.

[7]​ John Ford rodó una película del mismo título, basada en la novela, que, protagonizada por Ronald Colman, fue estrenada en 1931 (en España se mostró con el mismo título de la novela en castellano, mientras que en Argentina se llamó Médico y amante).

También hizo una profunda crítica del establishment literario estadounidense: "A nuestros profesores americanos les gusta su literatura clara, fría, pura y muy muerta"[11]​ En 1935 publicó la novela It Can't Happen Here ("Eso no puede pasar aquí") en que refleja como un dictador fascista llega al poder democráticamente en los Estados Unidos, basada presuntamente en la actuación política de Huey Long, gobernador de Luisiana.

En 1914, Lewis se casó con Grace Livingston Hegger (1887–1981), editora de la revista Vogue.

[17]​ Tuvieron un hijo, Michael Lewis (1930-1975), que se convirtió en actor de escena.

[27]​ Ha sido honrado por el Servicio Postal de EE. UU.

En 1960, el escultor estadounidense-polaco Joseph Kiselewski fue encargado para crear un busto de Lewis.